Согласованные рекомендации Американского фонда кистозного фиброза (муковисцидоза) и Европейского общества кистозного фиброза по лечению микобактериоза у пациентов с кистозным фиброзом

3. Межбронхиальная или иная легочная биопсия с признаками микобактериальной гистопатологии (гранулематозное воспаление или КУБ) и выделение культуры НТМБ или биопсия с признаками микобактериальной гистопатологии (гранулематозное воспаление или КУБ), а также один или несколько образцов мокроты или бронхиальных смывов с выделением НТМБ.

А. Необходимо проконсультироваться со специалистом, если выявлены либо редко встречающиеся виды НТМБ, либо виды, свидетельствующие о контаминации из окружающей среды.

B. Пациенты с подозрением на микобактериоз, не соответствующие диагностическим критериям, должны наблюдаться у врача до окончательной постановки или исключения диагноза.

C. Постановка диагноза микобактериоз сама по себе не делает необходимым начало лечения, так как данное решение основано на потенциальных рисках и выгодах лечения для отдельных пациентов.

Микробиологические критерии определения микобактериоза

У пациентов должно быть выявлено две и более положительных культуры одного вида НТМБ из мокроты или одна положительная культура из бронхоальвеолярного лаважа или смыва. Пороговое число положительных культур из мокроты полученное на основе исследования пациентов без MB с MAC, согласно которому 98 % пациентов с, по меньшей мере, двумя положительными культурами из мокроты развились прогрессивные радиографические изменения, по сравнению с 2 % пациентов с одной положительной культурой

.Также важен вид НТМБ выделенных в посеве. Так, культура М. abscessus более вероятно указывает на микобактериоз, чем выделение обычно непатогенных видов, например, М. gordonaeu M. terraecomplex.

Радиологические критерии диагностики микобактериоза

В контексте МВ-ассоциированного легочного заболевания рентгенограмма грудной клетки едва ли будет иметь практическое значение для выявления микобактериоза. Изменения скана КТ высокого разрешения (КТВР), свидетельствующие в пользу диагноза микобактериоза, включают: воспалительные узелки, новые затемнения по типу «дерева в почках» (особенно в областях первичного бронхоэктаза легкого), образование полостей

. Тем не менее, данные изменения не специфичны, особенно у пациентов с тяжелым MB-ассоциированным легочным заболеванием, и могут указывать на инфицированность более распространенными патогенами при MB, недостаточно эффективный дренаж дыхательных путей или развитие аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА).

Клинические критерии микобактериоза

Подозрение на микобактериоз правомерно у пациентов с ухудшением респираторных симптомов (одышка, усиление кашля и выделение мокроты) и/или ухудшением результатов функциональных тестов легких при отсутствии ответа на антибиотикотерапию, направленную на стандартные MB-ассоциированные бактерии и оптимизацию дренирования дыхательных путей. Ночной пот, лихорадка, боль в груди и потеря веса (что нетипично) также могут указывать на микобактериоз.

Лечение инфекций, вызванных НТМБ показано пациентам с MB, которые соответствуют критериям ATS/IDSA для микобактериоза. Однако решение о начале лечения является клиническим и основано на сочетании факторов пациента, выявленных видах НТМБ, рисках лечения, побочных эффектах, проблемах соблюдения режима лечения, а также ожидаемых результатах лечения.

Рекомендуемая клиническая практика для диагностики

Предлагаемый алгоритм для исследования пациентов с MB с подозрением на микобактериоз показан на рисунке 1.

При исследовании на потенциальный микобактериоз пациентам следует прекратить прием лекарств, способных влиять на выделение НТМБ (например, макролиды, фторхинолоны, аминогликозиды, котримоксазол, линезолид и доксициклин) до сбора образцов мокроты. В случае с азитромицином внутриклеточное накопление в фагоцитах может потребовать двухнедельного отмывочного периода или больше для полного выведения препарата

"

. Если образцы мокроты дают стабильно отрицательную культуру, но сохраняются клиническое или рентгенологическое подозрение на микобактериоз, может быть показана бронхоскопия с целевым отбором проб из областей с предполагаемыми изменениями КТВР. Пациенты, в схему лекарственного лечения которых включен азитромицин, и которые имеют высев культуры НТМБ, не должны продолжать прием азитромицина во время исследования на микобактериоз, так как монотерапия азитромицином может привести к развитию резистентности к макролидам у НТМБ.

Другие патогены MB и сопутствующие заболевания следует рассматривать в качестве потенциальных факторов изменения симптомов пациента и рентгенологических особенностей при определении клинической значимости высева НТМБ. Все аспекты лечения MB должны быть рассмотрены и оптимизированы для того, чтобы определить клиническую значимость выделения НТМБ в мокроте. В частности, возможен вариант пробного внутривенного введения НТМБ-щадящих антибиотиков (то есть необходимо исключить карбапенемы, цефокситин, тигециклин, фторхинолоны, линезолид и амикацин), которые направлены на обычные бактерии; также необходима оценка МВ-ассоциированного диабета, неконтролируемого реф-люкс-синдрома ЖКТ, а также клинических и иммунологических особенностей АБЛА. Аналогичным образом должны обеспечиваться адекватное лечение синусита, дополнительное питание и эффективные стратегии дренирования дыхательных путей.

Перед началом лечения микобактериоза необходимо обсудить побочные эффекты, важность приверженности к терапии и возможные осложнения с пациентами, и эти обсуждения необходимо зафиксировать в медицинских документах. Необходимо четко зафиксировать обсуждение риска возможной неудачи лечения.

Лечение

Какой режим терапии антибиотиками должен назначаться пациентам с КФ, у которых имеется вызванное М. abscessus легочное заболевание, определяемое ATS/IDSA?

Рекомендация 24:Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проводить двухфазное лечение микобактериоза, вызванного представителямиМ. abscessuscomplex – фаза интенсивного лечения должна сменяться фазой поддерживающего лечения.

Рекомендация 25:Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что интенсивная фаза должна включать ежедневный пероральный прием макролида (предпочтительно азитромицина) в сочетании с амикацином внутривенно на протяжении 3-12 недель, а также одного или нескольких из следующих препаратов: внутривенно тигециклин, имипенем или цефокситин, что определяется (но не диктуется) результатами тестов на чувствительность к антибиотикам. Длительность фазы интенсивного лечения зависит от степени тяжести заболевания, результатов назначенного лечения и переносимости пациентом лекарственной схемы.

Рекомендация 26:Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что поддерживающая фаза должна включать ежедневный пероральный прием макролида (предпочтительно азитромицина) и ингаляции амикацином в сочетании с двумя-тремя из следующих дополнительных антибиотиков перорально: миноциклин, клофазимин, моксифлоксацин и линезолид. Выбор препаратов определяется (но не диктуется) результатами тестов на чувствительность к антибиотикам.

Рекомендация 27:Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считает, что лечением пациентов с микобактериозом, вызванным НТМБ из группыМ. abscessuscomplex должны совместно заниматься специалисты по MB и микобактериозам, поскольку довольно часто у таких пациентов появляется лекарственная непереносимость и интоксикация, и тогда требуется изменить схему приема антибиотиков.

Рекомендация 28:Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) категорически не рекомендуют применение монотерапии макролидами или иным антимикробным средством при лечении микобактериоза, вызванного НТМБ из группыМ. abscessuscomplex.

На настоящий момент, не существует опубликованных рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих результаты лечения пациентов с легочными заболеваниями, вызванными М. abscessus. Действующие рекомендации ATS и IDSA по лечению включают возможность мультилекарственной терапии, однако следует принять во внимание, что в долгосрочной перспективе может быть сложно достичь конверсии мокроты; таким образом, более реалистичными представляются альтернативные цели, например, симптоматическое лечение, регресс изменений на рентгенограмме или улучшение микробиологической картины

. Первоначальные рекомендации ATS/IDSA основывались на одном крупном исследовании с участием 154 пациентов с микобактериозом, вызванным быстрорастущими микобактериями, при этом более 80 % пациентов были инфицированы М. abscessus; результаты лечения были чрезвычайно неблагоприятными; тем не менее, пациенты не получали в качестве терапии сочетание антибиотиков, рекомендуемое в настоящее время.

С момента публикации последних рекомендаций ATS/IDSA было проведено несколько исследований, включающих результаты исследования пациентов без MB, но с микобактериозом, вызванным М. abscessus. Joen и другие

описали результаты лечения 65 взрослых пациентов без MB, но с микобактериозом, вызванным М. abscessus, в Южной Корее, которые получали лечение по стандартной схеме. Режим терапии включал прием амикацина (15 мг/кг/сут в два приема) и цефокситина (200 мг/кг/сут в три приема) в течение четырех недель, наряду с кларитромицином (1000 мг/ сут в два приема), ципрофлоксацином (1000 мг/сут в два приема) и доксициклином (200 мг/сут в два приема). Общая продолжительность лечения составляла 24 месяца и, по меньшей мере, 12 месяцев после конверсии культуры мокроты. У пятидесяти четырех пациентов (83 %) наблюдалось улучшение симптомов, а у 48 пациентов (74 %) – улучшение результатов КТВР. Результаты, с отрицательными культурами мокроты в течение более 12 месяцев были достигнуты у 38 (58 %) пациентов. Данный показатель был значительно ниже (17 %) у пациентов, культуры которых были устойчивы к кларитромицину. Напротив, у 14 пациентов (22 %) после резекционной хирургии были получены отрицательные результаты посева мокроты, из них результат сохранялся у семи из восьми пациентов (88 %), у которых до операции наблюдались положительные культуры. Авторы пришли к выводу что стандартизированный режим терапии оказался умеренно эффективным, однако частыми были нежелательные явления.

Рисунок 1. Предлагаемый алгоритм обследования пациентов с клиническим подозрением на микобактериоз (кислотоустойчивые микобактерии – КУБ; муковисцидоз/кистозный фиброз – МВ; объем форсированного выдоха в секунду – ОФВ1; КТ высокого разрешения – КТВР)

Из 107 пациентов с микобактериозами, вызванными М. abscessus, проходивших лечение в Национальном еврейском центре Денвера, штат Колорадо, 69 пациентов без MB проходили лечение и наблюдались в среднем 34 месяцев

. Для пациентов были составлены индивидуальные режимы лечения, в соответствии с рекомендациями ATS/IDSA. У двадцати пациентов (29 %) сохранялись высевы культур, у 16 (23 %) наблюдалось положительные изменения с последующим рецидивом, у 33 пациентов (48 %) конверсия на отрицательные культуры не сопровождалась рецидивом, в то время как 17 пациентов (16 %) умерли в период исследования. Для гораздо большего числа хирургических пациентов, по сравнению с терапевтическими пациентами, конверсия на отрицательные результаты высевов стабильно сохранялась в течение минимум 1 года (57 % в сравнении с 28 %, р=0,022).

Как и в предыдущем исследовании пациентов из Южной Кореи, положительный эффект могло дать оперативное лечение. Тем не менее, хирургическое лечение менее применимо к пациентам с MB, для которых нетипично очаговое легочное поражение легких.

В исследовании с отдаленным результатом Koh и другие

сообщали о важных различиях в результатах проводимой терапии в зависимости от подвида, который служил причиной инфекции М. abscessus ассоциированного микобактериоза. Показатели ответа на стандартную комбинированную терапию были гораздо выше у пациентов с M.a.massiliense, чем у пациентов с М.а. abscessus. Изменение выделения культуры НТМБ из мокроты наблюдалось у 88 % пациентов с M.a.massiliense, по сравнению с 25 % пациентов, инфицированных М.a.abscessus с (р<0,001). Все культуры M.a.abscessus имели функциональный ген erm полной длины

, который в итоге давал индуцибельную резистентность к макролиду при инкубировании штаммов с кларитромицином. Напротив, минимальная доза ингибитора для штаммов M.a.massiliense не возрастала после инкубации с макролидами, т.к. ген erm

содержал делецию, приводящую к нарушению его функции. Новейшие данные той же группы исследователей показали, что кларитромицин является гораздо более сильным индуцирующим фактором гена erm

, чем азитромицин, и это позволяет предположить, что второй макролид более вероятно является препаратом выбора при лечении инфекций, вызванных М. a. abscessus

.

Несмотря на клиническую значимость легочной инфекции, вызванной М. abscessus у пациентов с MB, данные по результатам лечения чрезвычайно ограничены. Имеется один эпизодический отчет, сообщающий о эрадикации М. abscessus у пациента с MB, который проходил длительный курс попеременной месячной терапии с ингаляциями амикацина и пероральным приемом кларитромицина

. Однако практика показывает, что такой исход лечения мало распространен. Недавнее исследование серии случаев 52 пациентов, включая 15 пациентов с MB, с инфекциями, вызванными М. abscessus и/или M. chelonae, позволяет предположить, что режим лечения на основании тигециклина может быть предпочтительным, т.к. у 10 из 15 пациентов с MB были выявлены явные улучшения

.

Рекомендуемая клиническая практика для антибиотикотерапии микоабктериоза, вызванного М. abscessus при MB

Типичная схема лечения пациентов с MB и инфекцией, вызванной М. abscessus приведена на Рисунке 2. Режимы приема антибиотиков представлены в Таблице 2, а значимые побочные эффекты/явления токсичности описаны в Таблице 3.

Рисунок 2. Типичные схемы лечения пациентов с MB и микобактериозом, вызванным М. abscessus или представителями MAC. (A) Лечение инфекции, вызванной М. abscessus подразделяется на первоначальный интенсивный этап перорального лечения макролидом (предпочтительно азитромицином) и внутривенного лечения амикацином, с дополнительным назначением одного и более антибиотиков внутривенно (тигециклин, имипенем, цефокситин) в течение 3-12 недель (в зависимости от тяжести инфекции, ответа на лечение и переносимости лекарственного режима); на этапе продолжения назначаются макролид перорально (предпочтительно азитромицин), а также ингаляции амикацина и 2–3 дополнительных антибиотиков (миноциклин, клофазимин, моксифлоксацин, линезолид). При выборе антибиотиков следует ориентироваться на тест на лекарственную чувствительность, но не руководствоваться им. Важным представляется базовое и промежуточное исследование на токсичность препарата (В). Лечение инфекций, вызванной MAC (для штаммов, чувствительных к кларитромицину) должно включать ежедневный пероральный прием макролида (предпочтительно азитромицина), рифампицин и этамбутол. Изначальный курс инъекций амикацина или стрептомицина следует рассматривать при наличии (i) положительных образцов мазка на КУБ из дыхательных путей, (ii) рентгенологических признаков полостей в легких или тяжелой инфекции, а также (iii) системных признаков заболевания. Важным представляется базовое и промежуточное исследование на токсичность (КУБ – кислотоустойчивые бактерии; MB – муковисцидоз; КТВР – компьютерная томография высокого разрешения; MAC – комплекс Mycobacterium avium).

Учитывая недостаток данных клинических испытаний для ознакомления с принятыми решениями по лечению, наблюдается существенное разнообразие назначаемых режимов терапии. Первоначальный интенсивный этап стандартно используется для быстрого снижения бактериальной нагрузки. Сочетание внутривенного введения двух препаратов с установленной in vitro активностью назначается на срок от нескольких недель до нескольких месяцев в сочетании с пероральным приемом одного или нескольких препаратов. Схема внутривенного введения амикацина с цефокситином и/или имипенемом и/или тигециклином является наиболее распространенной. К препаратам с установленной in vitro активностью относятся макролиды (кларитромицин и азитромицин), линезолид, клофазимин, а также периодически: ципрофлоксацин и/или моксифлоксацин. По окончании интенсивного этапа лечения пациентам обычно назначают, по меньшей мере, два препарата перорально в дополнение к макролиду, с ингаляцией антибиотиков или без нее.

Однако возникает все больше опасений по поводу того, что лечению пациентов с инфекцией, вызванной М. abscessus, у которых имеется либо ген erm

(что фенотипически выражается в индуцибельной резистентности к макролиду), либо мутация 23 S rRNA (что приводит к высокой конститутивной резистентности к макролиду) может препятствовать переход с внутривенной на пероральную терапию (учитывая относительно низкую эффективность перорального приема антибиотиков), и, в таком случае, может быть показана продолжительная/сверхпродолжительная внутривенная терапия двумя и более эффективными антибиотиками.