Согласованные рекомендации Американского фонда кистозного фиброза (муковисцидоза) и Европейского общества кистозного фиброза по лечению микобактериоза у пациентов с кистозным фиброзом

Терапия с применением IFN

улучшает результаты лечения у пациентов с MB и микобактериозом?

Рекомендация 42: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют назначать интерферон у в качестве вспомогательной терапии при микобактериозах у пациентов с MB.

IFNy играет огромную роль в иммунной защите организма от НТМБ: (1) отсутствие интерферонового сигнала (в результате мутаций

или нейтрализованных антителами

) приводит к (обычно диссеминированным) микобактериозам у пациентов без MB; (2) вакцинация мышей с недостатком выработки интерферона или рецепторов интерферона приводит к диссеминированным формам микобактериозов

; (3) добавление IFNy к человеческим микрофагам, зараженным в лабораторных условиях НТМБ, увеличивает внутриклеточный лизис через стимуляцию аутофагии

.

У пациентов без MB адъювантная терапия с IFN

была проанализирована в разных исследованиях

. Неконтролируемое исследование IFN

было проведено у 7 пациентов с предполагаемым первичным иммунодефицитом (три с семейной восприимчивостью к MAC и 4 с идиопатической CD4 лимфопенией) с диссеминированными формами микобактериозов, не поддающимися традиционному лечению антибиотиками

. У всех пациентов было отмечено улучшение состояния при начале подкожного введения интерферона два или три раза в неделю.

В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании с группой плацебо 32 пациента с заболеваниями легких, вызванными НТМБ (30 пациентов с MAC) получали либо IFNy внутримышечно (1х10

мЕд) или плацебо один раз в день в течение 4 недель, а затем 3 раза в неделю в течение 20 недель

в дополнение к ежедневному приему внутрь азитромицина, ципрофлоксацина, этамбутола и рифампина. Первичный результат (комбинированная конечная точка улучшений в симптомах, рентгенологии и микробиологии) был достигнут спустя 6 месяцев у 72 % (13/18) пациентов, которым вводили подкожно IFNy по сравнению с 36 % (5/14) пациентами, получавшими плацебо (р=0.037). Самый большой процент положительного клинического ответа был получен спустя 12 месяцев после завершения лечения. Тем не менее, небольшой размер исследования, использование комбинированных конечных точек и отсутствие микробиологического ответа спустя 6 месяцев после лечения означают, что эти данные необходимо рассматривать с осторожностью.

Более того, три больших исследования (ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrials.gov/) Identifiers NCT00001318, NCT00111397 и NCT00043355) с оценкой терапии с применением IFN

при микобактериозах, остаются неопубликованными или были остановлены (вероятно, из-за отсутствия эффективности), ставя под сомнение роль адъювантной терапии с применением IFN

.

Добавление витамина D улучшает результаты лечения у пациентов с MB и микобактериозом?

Рекомендация 43: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что добавки витамина D должны назначаться пациентам в соответствии с принятыми на национальном уровне стандартами по лечению MB.

Как известно, витамин D играет важную роль в иммунной защите организма против микобактерий. Применение in vitro витамином D в отношение человеческих макрофагов, зараженных M.tuberculosis, увеличивает вероятность внутриклеточного лизиса (стимулируя выработку антимикробных пептидов

и аутофагию

). Более того, несколько эпидемиологических исследований показали взаимосвязь недостатка витамина D с рецидивами туберкулеза

, и микобактериозов

. Тем не менее, интервенционные исследования о добавке витамина D к основному лечению пациентов с активным туберкулезом имеют противоречивые результаты

, исследований о добавке витамина D в качестве адъюванта к лечению микобактериозов не существует.

Следует ли рассматривать хирургическое вмешательство для пациентов MB и микобактериозом?

Рекомендация 44: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют применять резекцию легкого только при крайних обстоятельствах, кроме того подобное решение должно приниматься совместно специалистами по лечению микобактериоза и MB.

Хирургическая резекция широко использовалась при лечении микобактериальной инфекции дыхательной системы для устранения локальных поражений, уменьшения тяжести течения болезни, удаления полостей или поврежденного легкого, в ткань которого может быть затруднено прохождение антибиотиков. Хирургическое вмешательство никогда не использовалось как замена лечения антибиотиками. Рандомизированных исследований хирургических вмешательств при микобактериозах, в любой группе пациентов не проводилось. Несмотря на то, что во многих опубликованных отчетах говорится о резекции легких (пульмэктомия, удаление или иссечение доли легкого) в комбинации с лечением антибиотиками при микобактериозах, многие клинические случаи не включали в себя лекарственные препараты сравнения, поэтому их нельзя рассматривать в качестве объективной оценки эффективности хирургического вмешательства.

Проводилось три сравнительных исследования с пациентами без MB, однако их результаты трудно оценить из-за возможной систематической ошибки отбора пациентов, подходящих для проведения хирургических вмешательств. Первое исследование

включало 65 пациентов из Южной Кореи с инфекцией дыхательных путей, вызванной М. ahscessus. Хирургические вмешательства провели 14 пациентам, которым не удалось достичь конверсии выделения НТМБ из мокроты, снова получив положительный результат посева после периода отсутствия НТМБ в посеве или осложнений заболевания, таких как кровохаркание. Из восьми пациентов, которые имели положительные посевы мокроты до хирургического вмешательства, семь пациентов получили отрицательный результат посева мокроты после операции (по сравнению с уровнями конверсии культуры 38/65 для группы в целом). Во втором исследовании из США

69 пациентов с заболеваниями легких, вызванными М. abscessus, лечились комбинированными антибиотиками, 23 пациентам проводили дополнительную резекцию. Показания к проведению операции включают в себя присутствие локального бронхоэктаза, кавернозного туберкулеза легких, кровохарканье. В хирургической группе значительно больше пациентов (13/23) демонстрировали отрицательный посев мокроты по сравнению с теми пациентами, которые получали только медикаментозное лечение (13/46). Третье исследование из США описывает результаты участия 51 пациента с заболеваниями легких, вызванными MAC, которые были устойчивы к макролидам

. Пациенты, которым провели хирургическую резекцию, и давали инъекционно аминогликозиды, показали больший уровень конверсии культуры (11/14), чем пациенты, которые не использовали никакой метод лечения (2/37 пациентов).

В недавнем исследовании серии случаев, опубликованном за последние 40 лет

, говорится о том, что местная резекция (удаление или иссечение доли легкого) должна рассматриваться только при серьезных, местных, односторонних заболеваниях легких, вызванных НТМБ, при отсутствии реакции на традиционное лечение антибиотиками. В контексте MB локальное заболевание легких, вызванное НТМБ, исключительно редко (или по крайней мере сложно определяется), а риски при торакальной хирургии очень высоки, что ставит под сомнение возможные преимущества хирургической резекции.

Трансплантация

Должны ли пациенты с MB с текущими или предыдущими положительными результатами мокроты на наличие НТМБ, рассматриваться в кандидаты на трансплантацию легких?

Рекомендация 45: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что все пациенты с мВ, которым планируется провести трансплантацию легкого, должны пройти обследование на предмет инфицированности НМТБ.

Рекомендация 46: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что наличие у пациентов НТМБ-положительных образцов мокроты из дыхательных путей, в настоящем или прошлом, не должно становиться препятствием для проведения у них трансплантации легкого.

Рекомендация 47: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что пациенты с MB, у которых обнаружены НТМБ, и для которых рассматривается вариант трансплантации, должны начать лечение до постановки в список ожидания на операцию.

Рекомендация 48: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что пациенты с MB, которые получают лечение от НТМБ-инфекции и имеют несколько отрицательных мазков на культуры подряд, могут рассматриваться как кандидаты в список на пересадку легкого.

Рекомендация 49: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что пациенты с MB, которые завершили курс терапии от НТМБ, результатом которого стало явная эрадикация патогенных микроорганизмов, могут рассматриваться как кандидаты в список на пересадку легкого.

Рекомендация 50: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что присутствие в организме пациента персистирующей инфекции, вызваннойМ. abscessuscomplex или инфекции MAC, несмотря на проведение оптимальной терапии, не является абсолютным противопоказанием к операции по пересадке легкого.

Согласно рекомендациям Международного общества трансплантации сердца и легких «Высевы высоко резистентных или опасных микобактерий», являются относительным противопоказанием к трансплантации легких

. Тем не менее, имеется ряд опубликованных исследований о результатах трансплантации легких пациентам с предыдущей или текущей инфекцией, вызванной НТМБ, с небольшим количеством отчетов (обычно из отдельных центров) с исследованием типологической группы пациентов с MB

.

Риск развития микобактериоза после операции, четко не выявлен. Согласно исследованию 201 пациента с MB и без MB, которым провели трансплантацию, послеоперационное появление инфекций, вызванных НТМБ, было связано с увеличением смертности (HR 2.61) независимо от синдрома облитерирующего бронхиолита. Тем не менее, эти данные необходимо интерпретировать, учитывая следующее: очень мало информации было собрано по наличию микобактериозов, перед трансплантацией; большая часть пациентов не имела MB или даже бронхоэктазов; основные причины смерти не были связаны с микобактериозами. Недавнее исследование пациентов, перенесших трансплантацию с MB и без него

, показало, что 53 из 237 пациентов (22,4 %) получили положительные результаты посева культуры после операции (70 % MAC, 10 % MABSC), из которых двое имели симптомы микобакетриоза, согласно критериям, ATS/IDSA. Хотя общая смертность не была связана с инфицированием НТМБ, у четырех пациентов развилась постоянная инфекция послеоперационной раны (три пациента с М. abscessus), из которых один умер от диссеминированной инфекции, вызванной НТМБ. Возможные послеоперационные осложнения, вызванные М. abscessus, подтверждаются отчетами из 31 центра трансплантации

о частых инфекциях послеоперационных ран и мягких тканей, двух фатальных исходах в результате инфекции М. abscessus.