Согласованные рекомендации Американского фонда кистозного фиброза (муковисцидоза) и Европейского общества кистозного фиброза по лечению микобактериоза у пациентов с кистозным фиброзом

. Интермиттирующая терапия с приемом внутрь антибиотиков не рекомендована в связи с природой сопутствующего заболевания легких и вопросами абсорбции антибиотиков при MB. Поскольку прямых сравнительных исследований между результатами лечения пациентов с заболеваниями легких, вызванными MAC, кларитромицином и лечением азитромицином не существует, для лечения MB следует выбрать азитромицин, поскольку его можно применять один раз в день, его уровень в сыворотке менее зависим от рифамицинов

, и его положительное действие на пациентов с MB и микобактериозами доказано.

Пациенты с высокой бактериальной нагрузкой (согласно положительному результату в тесте микроскопии мазка мокроты, наличию каверны и/или существенных воспалительных процессов в легких, или систематических симптомов на рентгенограммах) могут почувствовать улучшения после первоначального (1–3 месяца) курса внутривенных инъекций амикацина или стрептомицина в дополнение к стандартному курсу лечения из трех препаратов для пациентов с заболеваниями легких, вызванными MAC. Имеющиеся данные не показывают различий между токсичностью при приеме 15 мг/кг амикацина 1 раз в день или 25 мг/кг три раза в неделю, ото-токсичность была выявлена у 37 % всех участников (была связана со старшим возрастом и большими суммарными дозами), вестибулярная токсичность была обнаружена в 8 % (обычно обратимая токсичность), почечная токсичность в 15 % (обычно мягкая и обратимая)

. Применение амикацина в виде аэрозоля вместо внутривенного аминогликозида может быть более предпочтительным ввиду менее тщательного наблюдения и меньшего токсического действия, однако данные результатов лечения остаются неполными, и эффективность такого лечения для пациентов с кавернами легких, с субтерапевтическими уровнями концентраций препаратов сомнительна.

Основными факторами риска для развития у пациентов с заболеваниями легких, вызванными MAC, устойчивости к кларитромицину являются макролидная монотерапия и предыдущее лечение макролидами с несоответствующими дополняющими препаратами. Поэтому, необходимо незамедлительно прекратить прием макролидов (обычно прописываемых в качестве противовоспалительных препаратов при MB) после выделения микобактерий, при этом макролиды никогда не должны прописывать для лечения заболеваний легких, вызванных MAC, без двух соответствующих дополняющих препаратов.

Макролидная терапия обычно не рекомендована при заболеваниях легких, вызванных MAC, при устойчивости к кларитромицину

, однако макролиды могут оказывать благоприятное влияние на течение MB благодаря своим не антибиотическим свойствам. Кларитромицин-устойчивые штаммы у пациентов с заболеваниями легких, вызванными MAC, могут эрадицироваться при лечении парентеральным аминогликозидом, рифамицином (обычно рифабутином) и этамбутолом в сочетании с одним или несколькими дополняющими препаратами (учитывая небольшое количество данных практических рекомендаций)

, такими как хинолон или клофазимин. Рифабутин может давать положительный эффект при лечении пациентов с заболеваниями легких, вызванными кларитромицин-устойчивыми MAC, однако часто проявляются побочные действия (особенно, патологическое изменение крови, расстройство желудочно-кишечного тракта, полиартралгия), которые требуют снижения дозы или полной остановки лечения

. Для отдельных пациентов с локальной бронхоэктатической болезнью тяжелой формы может потребоваться хирургическая резекция, однако эта процедура не подходит для пациентов с MB из-за большой вероятности распространения бактерий MAC.

Офтальмологическая токсичность, вызванная этамбутолом (неврит зрительного нерва или ретро-бульбарный неврит) может быть представлена в виде нечеткости зрения, уменьшения остроты зрения, центральной скотомы, нарушения восприятия красно-зеленых цветов, дефектов периферического зрения. Офтальмологическая токсичность была выявлена у 6 % пациентов без MB с заболеваниями легких, вызванными MAC, которые получали этамбутол в дозировке 25 мг/кг/день за первые 2 месяца, а затем 15 мг/кг/день в течение оставшегося периода лечения

. Офтальмологическая токсичность с большей вероятностью возникает у пациентов с заболеваниями легких, вызванными MAC, чем у пациентов с туберкулезом, получающих лечение, ввиду более длительного проведения терапии. Пациенты, которым прописан этамбутол, должны регулярно проводить оценку четкости зрения, цветовое зрение, однако, визуальные симптомы такого побочного действия часто проявляются до проведения тестов. Поэтому пациенты должны быть предварительно осведомлены о возможных побочных действиях этамбутола, и самостоятельно сообщать об изменениях в зрении, после чего лечение этамбутолом необходимо приостановить до проведения офтальмологического обследования.

Нередко у пациентов с MB изолируется более одного вида НТМБ

. В таких случаях, рекомендуется проводить микробиологическое исследование для определения того, какая/какие из микобактерий выделяются постоянно, и какая/какие являются причиной появления заболевания. Заболевания легких, вызванные НТМБ, нередко сочетаются аллергическим бронхолёгочным аспергиллезом и/или высевами грибов рода Aspergillus в мокроте или образцах бронхоальвеолярного лаважа. Поскольку рифамицины ускоряют почечный метаболизм азоловых противогрибковых препаратов, лечение аспергиллеза при заболеваниях легких, вызванных MAC, представляется более сложным. Первый способ – применять рифабутин вместо рифампина (лечение рифабутином сопровождается индукцией печеночных ферментов, относящихся к подсемейству цитохрома Р

) в сочетании с обычными дополняющими препаратами для эрадикации MAC и вориконазолом или позаконазолом, который может быть меньше подвержен действию дополняющих препаратов рифабутина, чем вориконазол, с корректировкой дозировки в соответствии с уровнями концентраций

. При недоступности терапевтического лекарственного мониторинга вместо рифампина может применяться амикацин через небулайзер или клофазимин

.

Лечение: Общие рекомендации

Какой мониторинг необходимо проводить для пациентов с MB, получающих лечение при микобактериозах?

Рекомендация 35: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют посылать образцы свободно отделяемой или индуцированной мокроты пациентов с MB, получающих лечение от НТМБ, на анализ культур НТМБ каждые 4–8 недель в течение всего курса лечения для оценки микробиологического ответа.

Рекомендация 36: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют устанавливать график определения лекарственной интоксикации у пациента (в том числе, ослабления и потери слуха и зрения, нарушения функции почек и печени) в самом начале курса лечения от инфекций, вызванных НТМБ, а потом последовательно реализовывать намеченные обследования по ходу лечения, в соответствии с тем, какие препараты были назначены пациенту.

Рекомендация 37: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проведение компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) легких непосредственно перед началом лечения и в конце курса лечения для оценки рентгенологического ответа.

На протяжение какого срока пациентам с MB, получающим лечение от микобактериоза, требуется прием антибиотиков?

Рекомендация 38: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют продлевать курс антибиотиков для лечения инфекций, вызванных НТМБ на период 12 месяцев после наступления конверсии культуры (которая определяется как три последовательных отрицательных мазка, при этом дата первой отрицательной культуры считается временем наступления конверсии) при условии, что на всем протяжении этих 12 месяцев положительных культур больше обнаружено не было.

Рекомендация 39: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют применять к пациентам, у которых оптимальная терапия против НТМБ не привела к наступлению конверсии, долгосрочную супрессивную терапию антибиотиками.

Лечение: мониторинг действия лекарственных средств (TDM)

Необходимо ли проводить томоденситометрию для пациентов с MB, которые получают лечение при микобактериозе?

Рекомендация 40: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что при введении пациенту амикацина внутривенно или стрептомицина внутривенно, или внутримышечно необходимо контролировать параметры сыворотки крови и регулировать дозу препаратов соответственно для минимизации их ототоксического и нефротоксического действия.

Рекомендация 41: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют проводить анализ параметров сыворотки при назначении других антимикобактериальных препаратов на постоянной основе. Тем не менее, абсорбция поступающих в организм перорально препаратов при MB часто снижается. Таким образом, мониторинг действия лекарственных средств должен проводиться для пациентов, состояние которых не улучшается, несмотря на лечение по рекомендованной лекарственной схеме, а также для тех, кто принимает сопутствующие лекарственные препараты, которые могут вступать в серьезное взаимодействие с анти-НТМБ препаратами.

A. TDM количественно определяет разницу между дозами лекарств, концентрации сыворотки (крови) и клиническую эффективность

, с целью максимального увеличения терапевтического ответа, избегая при этом токсических действий. Возможное преимущество TDM во время проведения лечения микобактериоза у пациентов с MB включает корректировку дозировки лекарственных средств для:

B. Корректировки взаимодействия препаратов, которые могут оказывать негативное влияние на уровни антибиотиков в сыворотке крови: часто при комбинации нескольких препаратов для лечения микобактериоза изменяется их взаимодействие. Рифампин (в большей степени, чем рифабутин) может ускорять метаболизм некоторых лекарственных средств, включая кларитромицин, азитромицин и моксифлоксацин, в то время как рифабутин увеличивает уровни азитромицина и уменьшает уровни моксифлоксацина

.

C. Максимизация фармакокинетики/фармакодинамики антибиотиков для увеличения их эффективности: индексы фармакокинетики/фармакодинамики, которые связаны с клинической эффективностью, отличаются у различных противомикробных средств

. Для оказания большего воздействия такие лекарственные средства, как аминогликозиды и этамбутол требуют максимальных концентраций по отношению к минимальной ингибирующей концентрации патогенов (С

/MIC). Ципрофлоксацин и рифампин требуют высокой фармакокинетической кривой или большой площади под кривой «концентрация в плазме-время», более 24 часов при соотношении минимальной ингибирующей концентрации (AUC0-24/MIC), и беталактамные препараты требуют много времени при том, что концентрация продолжает удерживаться выше минимальной ингибирующей концентрации (%Т<МIС). Макролидные препараты, такие как азитромицин, слабо зависят от концентрации и от времени концентрации, однако эти препараты оказывают свое влияние преимущественно внутриклеточно, проникают в ткани, и имеют длительное, устойчивое воздействие благодаря большому периоду полувыведения

.

Преодоления различий в поглощении, распределении, выведении лекарственных средств при MB: Пациенты с MB имеют отличия почечного и непочечного клиренса различных лекарств по сравнению с пациентами без MB, в результате сниженной биодоступности, увеличенного объема распределения и более быстрого клиренса. В дополнение к этому заболевания печени и диабет могут в дальнейшем влиять на метаболизм и абсорбцию лекарств. В последних периодических изданиях были представлены научно обоснованные данные о дозировке различных лекарственных средств для лечения обострений заболеваний легких при MB

. Неизвестно, являются ли рекомендованные дозировки лекарственных препаратов применимыми для лечения микоабктериозов, но возможно, что пациентам с MB потребуются большие дозировки антимикобактериальных препаратов.

За исключением аминогликозидов, терапевтический лекарственный мониторинг во время лечения микобактериозов не проводился для пациентов с MB и без него, ввиду отсутствия основательных исследований, однако некоторые эксперты рекомендуют проводить мониторинг антимикобактериальных препаратов в индивидуальном порядке

. В недавнем ретроспективном исследовании была выполнена оценка фармокинетики и фармодинамики 481 пациента с микобактериозом, вызванном MAC

. Максимальные концентрации в сыворотке в пределах референсных/нормальных значений были достигнуты только при приеме этамбутола, кларитромицина, азитромицина, у 52 %, 44 % и 65 % пациентов соответственно. В дополнение к этому редко удавалось получить фармакодинамические значения C

/MIC или AUC0-24/ MIC. Тем не менее, эти исследования не были сопоставлены с клиническими результатами.

Согласно другой оценке возможного проведения терапевтического лекарственного мониторинга у 130 пациентов без MB, которые проходили лечение микобактериоза, вызванного MAC, взаимосвязи между уровнем максимальной концентрации в плазме и MIC для кларитромицина, рифампина или этамбутола, и клиническими результатами, не было обнаружено

. Как было установлено ранее, рифампин имеет существенное влияние на уровни кларитромицина; у пациентов, которые получали оба лекарства, была отмечена срединная концентрация в плазме кларитромицина 0.3 цг/мЛ, у пациентов, которые принимали рифабутин, отмечена срединная концентрация в плазме рифабутина 1.8 цг/мЛ, а у пациентов с инфекциями, вызванными М. abscessus (n=60), которые принимали рифампин, отмечен срединный уровень концентрации плазмы 3.8 цг/мл. 97 % пациентов с микобактериозом, вызванным MAC, которые получали ежедневное лечение и 100 % пациентов, которые получали интермиттирующую терапию, достигли 2 цг/мл кларитромицина в плазме. Эксперты сделали заключение, что терапевтический лекарственный мониторинг для лечения заболеваний легких с микобактериозами, вызванными MAC, не может быть эффективным (хотя влияние оптимизации дозы на клинические результаты не подвергалось оценке).

Насколько нам известно, существует только одно исследование серии случаев, опубликованное больше 10 лет назад, о потенциальной роли терапевтического лекарственного мониторинга при MB. У 10 пациентов с MB с микобактериозами и туберкулезом (у 6, вызванного MAC, у 3, вызванного М. abscessus, 1 с туберкулезом) измерялся уровень концентрации препарата в сыворотке крови спустя 2 и 4 часа после приема внутрь препарата

. Мониторинг уровней концентраций в сыворотке крови в два момента времени помогает определить плохую абсорбцию и замедленную абсорбцию. Половина пациентов продемонстрировала недостаточный уровень одного или нескольких препаратов в сыворотке крови, один пациент имел клинические улучшения после корректировки дозы, что привело к желаемому уровню препарата в сыворотке крови. Тем не менее, нескольким пациентам не удалось достичь целевой концентрации в сыворотке крови. Отметим, что в данном исследовании не проводилось сравнение у пациентов с терапевтическим лекарственным мониторингом и без него.

Лечение: Адъювантная терапия и хирургия

В контексте инфекционных заболеваний под адъювантами понимаются лекарственные вещества, повышающие эффективность антибиотиков или усиливающие иммунный ответ

. Был предложен ряд подходов для возможной адъювантной терапии при микобактериозах у пациентов с MB, включая интерферон у (IFNy; или индукторы IFNy) и витамин D. Для направленной доставки препарата в лимфоидные органы используют липосомы, которые тоже можно считать адъювантами. Согласно исследованиям, липосомы были средством доставки амикацина при синегнойной инфекции у пациентов с MB

, оценка этого подхода также была выполнена (clinicaltrials. gov/show/NCTO 1315236) при микобактериозах.