Согласованные рекомендации Американского фонда кистозного фиброза (муковисцидоза) и Европейского общества кистозного фиброза по лечению микобактериоза у пациентов с кистозным фиброзом

, что частично отражает те изменения, которые наблюдались в указанный период у пациентов, не страдающих MB

. С одной стороны, рост частоты диагностики микобактериозов может быть связан с улучшением качества наблюдения за больными, с другой, с усовершенствованием методов микробиологического исследования и выделения микроорганизмов

, тем не менее есть прямые доказательства того, что за данной тенденцией стоит реальный рост заболеваемости микобактериозами. В ряде исследований MB

приведена статистика роста заболеваемости микобактериозами из года в год, при этом интенсивность наблюдения за больными и методики выделения культур остаются на прежнем уровне. Исследования кожных проб среди населения США выявили увеличение числа случаев реагирования на антигены НТМБ

, что косвенно указывает на возможность роста заболеваемости НТМБ (см. ниже). Кроме того, относительная частота обнаружения бактерии М. abscessus в клиническом материале, собранном от пациентов с MB, за последнее время значительно возросла как в США, так и в Европе

, что скорее говорит о реальном изменении уровня инфицированности НТМБ, чем об увеличении количества проб, собранных от населения. К числу возможных причин, объясняющих то, что выделение НТМБ стало встречаться у пациентов с MB все чаще и чаще, можно отнести следующие: рост риска заражения НТМБ, связанный с более щадящими температурными настройками домашних бойлерных систем

, более частый контакт с мелкодисперсной (аэрозольной) водой в душе

, более частое применение антибиотиков, в результате которого в легких создается благоприятная для НТМБ среда

, длительное применение медицинских препаратов, которые способствуют снижению сопротивляемости организма человека по отношению к НТМБ

и/или распространение НТМБ посредством контактов между людьми

.

Микобактериозы у пациентов с MB

НТМБ может вызвать прогрессирующее воспалительное поражение легких – заболевание, которое называется микобактериозом

и характеризуется наличием специфических микробиологических, клинических и рентгенологических признаков, описанных в разделе «Диагноз НТМБЛ при MB». Однако в последнее время было доказано, что НТМБ могут также присутствовать в легких пациента с MB, временно, нерегулярно или постоянно, не вызывая при этом развитие микобактериоза и представляя собой бессимптомную инфекцию, обнаружение и диагностирование которой в этом случае сопряжено со значительными трудностями

. Кроме того, есть и другие трудности – например, выделение НТМБ из мокроты и других легочных проб или определение того, когда и как нужно начинать лечение микобактериоза (как отмечено в последнем систематическом обзоре Кокрейновского сотрудничества

), а также то, какое влияние НТМБ могут оказать на пациентов, которых готовят к трансплантации легких. Как следствие всего вышесказанного, Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) предприняли попытку выработать согласованные рекомендации для врачей с целью упорядочивания и стандартизации процедуры ведения больных с одновременным диагнозом микобактериоз и MB, что позволило бы провести проспективную оценку имеющихся в настоящее время наилучших практик и сформировать базу для научно-исследовательских программ в будущем. Представленные в статье консенсусные утверждения были выработаны для ведения, как взрослых пациентов, так и детей с MB, инфицированных НТМБ. Учитывая фактическое отсутствие опубликованных материалов, содержащих руководство для врачей-педиатров

, рекомендации по лечению детей с MB, инфицированных НТМБ, составлены путем экстраполяции данных по взрослым пациентам с учетом практического опыта экспертов и необходимости корректировки схемы приема лекарственных препаратов и, в большинстве своем, (кроме случаев, когда указано иное) не отличаются от рекомендаций для взрослых пациентов.

Методология

Структура экспертной комиссии

Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) пригласили экспертов принять участие в работе комиссии по выработке положений-рекомендаций. Комиссия была сформирована из 19 специалистов (10 из США и 9 из стран Европы) по MB и микобактериозам с обширным опытом работы, в число которых вошли специалисты по MB у взрослых и детей, специалисты по трансплантации легких, микробиологи, инфекционисты, а также родственник пациента с MB. Комиссия была созвана в мае 2012 года, и ее участники были разбиты на пять рабочих подгрупп, каждая из которых отвечала за отдельную тему: эпидемиология и факторы риска, скрининг, микробиология, лечение и трансплантация. Каждая подгруппа выработала по своей теме ряд вопросов, используя схему PICO (метод постановки вопросов по четырем составляющим: пациент/популяция – вмешательство – сравнение – исходы)

. После этого вопросы обсуждались и утверждались всей комиссией, а потом проводился систематический информационный поиск по базам научной литературы.

Экспертное обсуждение и голосование

Участники каждой из экспертных подгрупп использовали метод формулировки проблемы PICO в качестве руководства для поиска информации в базе данных PubMed. Все поисковые операции проводились на английском языке и ограничивались периодом с 1984 по 2013 года. Кроме того, подгруппы искали относящиеся к своей теме рекомендации через вебсайты Американского торакального общества (ATS) и Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA), а также на вебсайтах Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) и Фонда MB Великобритании (UK CF Trust). После обзора существующих в научной литературе положений и рекомендаций члены подгруппы приступали к выработке собственных рекомендаций. В октябре 2012 года было проведено повторное собрание, в ходе которого члены подгрупп отредактировали предварительные рекомендации. Кроме того, с помощью голосования было установлено пороговое значение для принятия каждой рекомендации – для этого рекомендация должна была получить одобрение 80 % всех экспертов-участников комиссии (19). Комиссия также проголосовала за неиспользование системы оценки, разработки и изучения рекомендаций GRADE, учитывая скудность имеющихся данных клинических испытаний. Каждая подгруппа загрузила полученные в ходе работы предварительные вопросы в электронный поисковый инструмент (программа Survey Monkey) для проведения анонимного голосования и получения комментариев от всех участников комиссии. Процесс контролировался проектным координатором, который попросил всех участников комиссии оценить каждое утверждение по шкале от 0 до 9, где 0 означал бы полное несогласие с высказанной мыслью, а 9 – полное согласие; при этом 80 % ответов между 7 и 9 по шкале согласия считалось «положительным», достаточным согласием. Под каждым из утверждений было выделено место для комментариев, где голосующие могли привести цитаты из научных источников в подтверждение высказанного мнения или для обоснования предложенных поправок. Члены комиссии должны были проголосовать по всем без исключения утверждениям независимо от личного опыта, специализации и роли в работе комиссии. Было проведено несколько последовательных туров голосования с последующим внесением поправок в текст рекомендаций, и в каждом случае членов комиссии просили проголосовать в течение трех недель. Перед каждым следующим туром голосования председатели комиссии анализировали полученные результаты и редактировали положения-рекомендации исходя из оставленных респондентами комментариев.

Сторонняя экспертная оценка

Полученные таким способом предварительные рекомендации были представлены на Североамериканской конференции по MB и на съезде Европейского общества MB в 2013 году. Кроме того, экспертный комитет разослал рекомендации специалистам по MB из профессиональных сообществ США и Европы, в том числе врачам, медсестрам, физиотерапевтам и специалистам по респираторной терапии, а также родителям пациентов и самим пациентам с MB, с просьбой выслать замечания и комментарии. Все полученные таким образом комментарии были обработаны и учтены экспертной комиссией в ходе подготовки итоговой версии рекомендаций.

Результаты

Итоговые рекомендации и результаты голосования комиссии

Для достижения 80-процентного порога одобрения по каждому утверждению-рекомендации было проведено три тура голосования. В первом туре на голосование были вынесены 53 рекомендации, во втором и третьем – 50 рекомендаций.

Ниже в Таблице 1 приведены итоговые рекомендации и уровень консенсуса по каждой из них (в процентах).

ТАБЛИЦА 1. Рекомендации по НТМБ

Рекомендация 1: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что потенциал перекрестного заражения НТМБ (в особенности, это касается комплекса Mycobacterium abscessus) между пациентами с MB должен быть сведен к минимуму за счет соблюдения государственных санитарно-эпидемических норм – 94 %

Рекомендация 2: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют ежегодно брать пробу на культуры НТМБ при наличии непроизвольного отхаркивания у пациентов со стабильным течением болезни – 94 %

Рекомендация 3: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что при отсутствии клинических проявлений, свидетельствующих о возможном развитии микобактериоза, пациентам, у которых нет непроизвольного отхаркивания мокроты, скрининг на культуры НТМБ не требуется – 100 %

Рекомендация 4: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что для скрининга НТМБ нужно использовать посевы и мазки на наличие кислотоустойчивых бактерий, которые берутся из мокроты пациента – 100 %

Рекомендация 5: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют брать орофарингеальные мазки для скрининга НТМБ – 100 %

Рекомендация 6: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что посевы культур и мазки на кислотоустойчивые бактерии, взятые из мокроты пациента, индуцированной мокроты, смыва бронхов или образцов бронхоальвеолярного лаважа могут быть использованы для проверки подозрений, что пациент с MB имеет также и микобактериоз – 100 %

Рекомендация 7: Американский фонд МВ (СРР) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют использование трансбронхиальной биопсии (ТББ) как рутинной медицинской практики, для обнаружения НТМБ у пациентов с MB, если есть основания подозревать у них микобактериоз – 100 %

Рекомендация 8: Американский фонд МВ (СРР) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют взятие орофарингеальных мазков на посев культур для диагностики микобактериоза у пациентов с MB – 100 %

Рекомендация 9: Американский фонд МВ (СРР) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проводить посев клинического материала из дыхательных путей на плотные и жидкие питательные среды – 100 %

Рекомендация 10: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что длительность инкубации для выделения НТМБ должна быть не менее шести недель – 100 %

Рекомендация 11: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проводить манипуляции с биоматериалом в течение 24 часов с момента его сбора для оптимизации обнаружения НТМБ. Если предвидится задержка, и проба поступит в работу по истечении этого времени, рекомендуется подвергнуть ее предварительной заморозке – 100 %

Рекомендация 12: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проводить деконтаминацию образцов биоматериала, взятого из дыхательных путей, стандартным методом с 100 использованием N-ацетил-L-цистеина, NALC (0.5 %) и гидроокисид натрия, NaOH (2 %) – 100 %

Рекомендация 13: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что если после обработки материала стандартным раствором NALC-NaOH образец остается загрязненным грамотрицательными бактериями, его необходимо обработать или 5 % раствором щавелевой кислоты, или 1 % раствором хлоргексидина – 100 %

Рекомендация 14: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) не рекомендуют использовать некультуральные методы для обнаружения НТМБ в образцах материала из дыхательных путей пациента – 100 %

Рекомендация 15: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что все изоляты НТМБ, выделенные у пациентов с MB, должны пройти молекулярную идентификацию – 100 %

Рекомендация 16: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) считают, что необходимо идентифицировать все изоляты НТМБ, выделенные у пациентов с MB, до вида, за исключением М. intracellular, М. avium и М. chimaera, для которых достаточно установить принадлежность к комплексу MAC, а также за исключением комплекса М. abscessus, в случае с которым необходимо установить подвид – 83 %

Рекомендация 17: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проведение теста на чувствительность к кларитромицину для микроорганизмов группы MAC, причем тест должен проводиться на изоляте, выделенном из материала до начала лечения пациента. Тест на чувствительность к кларитромицину следует также проводить и на последующих изолятах, в том случае, если: (а) пациент не подает признаков конверсии бактериальной культуры по прошествии б месяцев с момента начала лечения НТМБ; (б) после начальной конверсии культуры в период проведения терапии в образцах мокроты пациента снова выявляются MAC при высеве или (в) MAC снова выделяется при высеве после завершения лечения микобактериоза – 94 %

Рекомендация 18: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют для группы видов М. abscessus complex проводить тест на чувствительность, как минимум, к кларитромицину, цефокситину и амикацину (а также желательно включить тигециклин, имипенем, миноциклин, моксифлоксацин и линезолид) – 89 %

Рекомендация 19: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют проводить тесты на чувствительность к антибиотикам, руководствуясь правилами Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI) – 100 %

Рекомендация 20: Американский фонд MB (CFF) и Европейское общество MB (ECFS) рекомендуют использовать для диагностики микобактериоза у пациентов с MB критерии, сформулированные Американским торакальным обществом (ATS) и Американским обществом инфекционных заболеваний (IDSA) (Официальное заявление ATS/IDSA от 2007 года) – 100 %