Остеопороз

В окончательный путь остеокластогенеза было предложено включать три составляющие системы цитокинов: активатор рецепторов ядерного фактора К? лиганд (RANKL), его рецептора – активатора ядерного фактора К? (RANK) и его растворимого рецептора-приманки, остеопротегерин (ОПГ).

RANKL является цитокиноподобной молекулой, активирующей мембраносвязанные рецепторы на поверхности преостеокластов.

Рисунок 9. Схема созревания остеокласта и взаимодействие RANK-лиганд с рецепторами и остеопротегерином

RANK-лиганд активируя рецепторный активатор нуклеарного фактора kappa ?, приводит к стимуляции созревания остеокластов.

В то же время иной пептид – остеопротегерин – является «рецептором-ловушкой», который связывает RANK-лиганд и предупреждает таким образом активирующее влияние последнего на RANK.

Остеопротегерин имеет очень мощное тормозящее действие на образование остеокластов.

Именно исходя из таких представлений, данный механизм регуляции резорбирующей активности остеокластов рассматривают как новую перспективную возможность для лечения заболеваний, сопровождающихся снижением костной массы и активной резорбцией, а также повышением риска переломов (Г.Я. Шварц, 2004).

Патогенетические взаимосвязи кардиоваскулярных заболеваний и остеопороза

По данным зарубежных публикаций, у пациентов, перенесших остеопоретический перелом шейки бедра, в 70 % имется патология сердечно-сосудистой системы (H. Diamond, S. Thornley, R. P. Smerdely, 1997). В нашей клинике таких пациентов было более 80 %, при этом ни один из них не знал о своем заболевании ранее и соответственно лечение и профилактику остеопороза не проводил (Верткин А.Л., Наумов А.В., 2006). Аналогичные данные приводит и И.В. Буданова и соавт. (2005).

По мнению Насонова Е.Л. (1999), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), дегенеративные заболевания позвоночника и суставов, а также остеопороз, являющиеся наиболее частыми проявлениями инволютивной патологии, следует определять как «кальцийдефицитные» болезни человека. Это объясняется определенным сходством патогенеза остеопороза и атеросклероза, при которых поврежденные моноцитарные клетки, в одном случае дифференцируются в сосудистой стенке в макрофагоподобные «пенистые» клетки, в другом – в остеокласты.

Помимо этого, костная и сосудистая ткани имеют ряд и других общих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат представлен теми же элементами, что и костная ткань: соли кальция, фосфаты, связанные с гидроксиапатитом, остеопонтин, костный морфогенный белок, матриксный Gla-белок, коллаген типа I, остеонектин, остеокальцин и др. (Shanahan C.M., Cary N.R., Metcalfe J.C. et al., 1994; Giachelli C.M., Bae N., Almeida M. et al., 1993; Bostrom К., Watson K.E., Hom S. et al., 1993; Katsuda S., Okada Y., Minamoto T. et al., 1992). Более того, стенка артерии, пораженной атеросклерозом, состоит из предшественников остеобластов, которые обладают способностью синтезировать минеральные компоненты, характерные для костной ткани (Parhami F., Morrow A.D., Balucan J. et al, 1997).

Особенно большое значение имеет тот факт, что окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП), принимающие участие в развитии атеросклеротического поражения сосудов (Witztum J.L., Steinberg D., 1991), стимулируют минерализацию, опосредованную как костными остеобластами, так и остеобластоподобными клетками, изолированными из сосудистой стенки.

В исследованиях Christoph R. et al (2000), в популяции 91 611 пациентов, методом случай – контроль было продемонстрировано снижение риска переломов у пациентов, получающих статины (0,55; 95 % ДИ, 0,44–0,69), при том, что у пациентов, принимавших фибраты, снижение риска переломов не наблюдалось.

В исследованиях Uyama O., Hansen M.A. было показано, что у пациентов с низкой минеральной плотностью кости (МПК) чаще наблюдается повышение уровня липидов, приводящее к более тяжелому коронарному атеросклерозу и высокому риску инсульта и инфаркта миокарда (Uyama O., Yoshimoto Y., Yamamoto Y., Kawai A. 1997; Р. van der Recke P., Hansen M.A., Hassager C., 1999). У женщин в ранний период постменопаузы (P. van der Recke и et al., 1999) снижение МПКТ на одно стандартное отклонение от пиковой костной массы (0,4 г/см

) ассоциируется с увеличением риска общей летальности на 43 % (относительный риск – ОР=1,4; pр<0,05) и преждевременной смерти от сердечно-сосудистой патологии в течение 17 лет наблюдения (ОР=2,3; pр<0,05).

В эпидемиологическом исследовании, проведенном Browner W.S., Sooley D.G., Vogt T.M. (1991), в которое были включены 9704 женщины старше 65 лет, каждое снижение МПКТ проксимального участка лучевой кости на одно стандартное отклонение от нормы увеличивало риск преждевременной смерти от инсульта в течение последующих 2 лет (не связанный с остеопоретическими переломами) на 40 % (Browner W.S., Pressman A.R., Nevitt M.C. et al., 1993).

В исследовании G.N. Farhat, A.B. Newman, K. Sutton-Tyrrell et all. (the Health ABC study, 2007) у пациентов c кардиоваскулярными заболеваниями выявлены более низкие показатели МПК в телах позвонков, шейки бедра и дистальном отделе предплечья, особенно у пациентов c высоким уровнем провосполительных цитокинов (Vasan R.S., Sullivan L.M., Roubenoff R., Dinarello C.A., Harris T., Benjamin E.J., Sawyer D.B., Levy D., Wilson P.W., D’Agostini R.B. (2003). Inflammatory markers and risk of heart failure in elderly subjects without prior myocardial infarction; Framingham Heart Study. Circulation 107:1486–1491).

В исследовании U. Sennerby, B. Farahmand, A. Ahlbom, S. Ljunghall, K. Micha?lsson (Osteoporos Int., feb. 2007) было выявлено 2–3-кратное увеличение риска перелома проксимального отдела бедренной кости у пациентов c ССЗ в анамнезе.

Следует подчеркнуть, что ряд авторов относят потерю МПК к категории предикторов ССЗ, а именно поражений коронарных артерий (Marcovitz P.A., Tran H.H., Franklin B.A., O’Neill W.W., Yerkey M., Boura J., Kleerkoper M., Dickinson C.Z. (2005). Usefulness of bone mineral density to predict significant coronary artery disease. Am J Cardiol 96:1059–1063).

В ряде исследований отмечена общность патогенеза артериальной гипертонии и остеопороза. В частности, активность ренин – ангиотензиновой системы (РАС), с одной стороны, за счет влияния на локальный кровоток и кровоснабжение костей, вызывает вазоконстрикцию микроциркуляторного русла, а с другой – оказывает непосредственное влияние на выработку ангиотензина ІІ. Последний является фактором роста, непосредственно стимулирующим пролиферацию остеокластов и увеличивающим уровень эндотелина-1, содержание которого при активации РАС увеличивается не только в эндотелии, но и в остеокластах (Sasaki T., Hong M.H., 1993). Эти данные подтверждаются в клинике остеопротективном действии ингибиторов АПФ (Stimpel M., Jee W.S.S., Yamamoto N. et al., 1995). Эти препараты, подавляя активность ангиотензина ІІ, способствуют меньшей резорбции остеокластов костной ткани, снижая ее потери МПКТ (Hatton R., Stimpel M., Chambers T.J., 1997; Stimpel M., Hatton R., Chambers T.J., 1997).

Все эти данные позволяют предположить, что нарастание частоты остеопороза, эктопической кальцификации и атеросклероза в целом у одних и тех же пациентов невозможно объяснить только неспецифическими возрастными факторами, обусловливающими независимое накопление этих патологических состояний в пожилом возрасте. Вероятно, они еще имеют и общую патогенетическую основу (Pahmani F., Garfinkel A., Demer L.L., 2000).

Остеопороз как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний

Кальцификация сосудов является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Кальцификация любой артерии или клапана сердца повышает риск сердечно-сосудистых событий и смертности в 3–4 раза, а также считается прогностическим фактором ишемической болезни сердца (ИБС). Отложение кальция в коронарных артериях может привести к ослаблению вазомоторных реакций и нарушить стабильность атеросклеротических бляшек. У пациентов с нестабильной стенокардией либо инфарктом миокарда чаще наблюдается множество небольших очагов отложений кальция, тогда как у пациентов со стабильной стенокардией – несколько крупных очагов.

Кальцификация коронарных артерий легко определяется при помощи КТ; оценка кальцификации может использоваться в клинических исследованиях для прогнозирования риска сердечно-сосудистых событий.

Аналогично кальцификация аорты также является независимым прогностическим фактором сердечно-сосудистых событий.

Кальцификация стенок артерий сопровождается снижением их эластичности, что приводит к значительной заболеваемости и смертности от таких заболеваний, как артериальная гипертензия, аортальный стеноз, гипертрофия миокарда, инфаркт миокарда и ишемия нижних конечностей.

В настоящем обзоре рассматриваются патогенетические механизмы, общие для остеопороза и кальцификации сосудов, а также обсуждаются клинические данные в отношении частоты развития кальцификации сосудов и риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с остеопорозом.

Патофизиология кальцификации сосудов

Выделяют четыре типа кальцификации сосудов – интимы, средней оболочки (медии) и клапанов сердца, а также кальцифицирующую артериолопатию.

Наиболее распространенной формой является кальцификация интимы, которая развивается под воздействием проатерогенных и провоспалительных факторов, таких как липопротеины и цитокины.

Кальцификация медии, которая ассоциируется с возрастом, сахарным диабетом и хронической болезнью почек (ХБП), приводит к увеличению риска ампутации и смертности от сердечно-сосудистых причин по сравнению с пациентами, у которых кальцификация сосудов отсутствует.

При кальцификации медии эластин распадается с образованием метаболитов, которые активируют формирование клетками отложений кальция, тогда как неповрежденный эластиновый матрикс стабилизирует фенотип гладкомышечных клеток (ГМК) сосудистой стенки in vivo.

Кальцификация митрального кольца, которая является наиболее распространенной формой кальцификации клапанов сердца (на втором месте – аортальный клапан), положительно коррелирует с атеросклерозом и смертностью вследствие сердечно-сосудистых причин независимо от тяжести ИБС.

Кальцифицирующая артериолопатия является тяжелой и жизнеугрожающей формой кальцификации сосудов, которая, как правило, возникает у пациентов с гиперпаратиреоидизмом или на поздних стадиях ХБП, сопровождаясь развитием панникулита и некроза кожи. При этом смертность достигает 80 %, что обусловлено прогрессирующей ишемией кожи и сепсисом. В редких случаях возможно также поражение брыжейки и ткани легких.

Факторы риска поражения эндотелия, такие как дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет или воспалительные цитокины, образующиеся в избыточной жировой ткани, усиливают экспрессию веществ, стимулирующих адгезию лейкоцитов к внутренней поверхности стенки артерии и их соединение с эндотелиальными и ГМК. Основным результатом такой воспалительной реакции является миграция ГМК из медии в интиму, их пролиферация и трансформация в остеобластоподобные клетки с развитием кальцификации и атеросклероза.

В этом процессе также участвуют моноциты и дендритные клетки, которые вырабатывают MMP в ответ на различные продукты окисления и воспалительных реакций.

При изучении кальцинированных сосудов человека были обнаружены маркеры остеогенеза (ALP, остеокальцин, BSPII, коллаген II), факторы транскрипции остеобластов (RUNX2, Sp7, MSX2) и фактор транскрипции хондроцитов SOX9. Инактивация гена RUNX2 приводила к выраженному уменьшению кальцификации ГМК сосудов.

Кальцификация атеросклеротических бляшек интимы происходит по механизму энхондральной оссификации; процесс кальцификации медии более сходен с эндесмальной оссификацией, поскольку: а) изначально минерализация происходит в матриксных везикулах, связанных с волокнами внеклеточного матрикса; б) отсутствует необходимость предшествующего наличия хрящевой ткани; в) основную роль в процессе минерализации играет BMP-2.

Кальцификация аортального клапана ассоциируется с фенотипом остеобластов, поскольку при кальцификации в клапанах определяются повышенные концентрации мРНК, кодирующей OPN, BSPII, остеокальцин и RUNX2. Культивирование интерстициальных клеток аортального клапана человека в стимулирующей остеогенез питательной среде, содержащей BMP-2, BMP-4, BMP-7 и TGF-?, в течение 21 дня привело к остеобластной дифференцировке интерстициальных клеток клапана, что определялось на основании повышенной активности и экспрессии ALP.

BMP участвуют в дифференцировке остеобластов, одновременно оказывая влияние на синтез АФК и усиливая адгезию моноцитов к сосудистой стенке. Действие этих белков блокируется MGP, витамин K-зависимым белком, который также угнетает минерализацию сосудистой стенки в качестве кофактора ?2-HS-гликопротеина (также известен как фетуин-A). RANKL является ключевым фактором созревания остеокластов, а также препятствует кальцификации. OPG предотвращает связывание RANKL с его рецептором.

Сигнальный путь Wnt, который играет важную роль в дифференцировке остеобластов, угнетается склеростином и DKK-1. В сосудистой стенке Wnt активируется фактором транскрипции MSX2, который нейтрализует ингибирующий эффект DKK-1, что приводит к усилению кальцификации сосудов.

Рисунок 10 (адаптирован по C.E. Lampropoulos, I. Papaioannou, D.P. D’Cruz, 2012). Общие патогенетические механизмы остеопороза и кальцификации сосудов

Ионы фосфата, которые проникают через стенку ГМК вместе с котранспортером Pit-1, непосредственно стимулируют кальцификацию сосудов, тогда как ионы пирофосфата служат ингибитором кальцификации. OPN связывает ионы кальция и гидроксиапатита, ингибируя формирование кристаллов и кальцификацию сосудов; этот белок взаимодействует с интегриновыми рецепторами, что приводит к активации остеокластов. ПТГ угнетает активацию остеобластов и усиливает резорбцию костной ткани; посредством активации PKA этот гормон стимулирует дифференцировку остеобластов и минерализацию клеток сосудистой стенки.

Витамин D увеличивает поступление кальция в клетки сосудистой стенки, что приводит к кальцификации. Окисленный холестерин ЛПНП стимулирует экспрессию мощных медиаторов дифференцировки остеокластов. Ангиотензин II участвует в активации остеокластов. Сокращения: BMP = костный морфогенетический белок; Ca

= кальций; DKK-1 = белок Dickkopf-1; E-NPP1 = экзонуклеотид-пирофосфатаза (член 1 семейства фосфодиэстераз); M-CSF = макрофагальный колониестимулирующий фактор 1; MGP = матриксный Gla-белок; OPG = остеопротегерин; OPN = остеопонтин; Pi = неорганический фосфат; PPi = пирофосфат; PKA = протеинкиназа A; ПТГ = паратиреоидный гормон; PTH1R = рецептор к паратиреоидному гормону типа 1; RANKL = лиганд рецептора, активирующего ядерный фактор kB; АФК = активные формы кислорода; RUNX2 = транскрипционный фактор 2 с доменом runt; ГМК = гладкомышечная клетка; TRAP = тартрат-резистентная кислая фосфатаза типа 5.

Перициты мелких кровеносных сосудов, а также интерстициальные клетки аортального клапана человека могут дифференцироваться в остеобласты, хондроциты и адипоциты, что способствует возникновению и прогрессированию кальцификации сосудов. Минерал, который откладывается в кальцинированных бляшках сосудистой стенки, представляет собой гидроксиапатит. Низкое поступление витамина K (который является необходимым кофактором для активации некарбоксилированного матриксного Gla-белка (MGP)) и высокая концентрация некарбоксилированного MGP тесно связаны с повышенным риском кальцификации сердечно-сосудистой системы и смертности.

Клиническое значение

Полученные к настоящему времени данные поддерживают гипотезу о наличии связанных метаболических каскадов для процессов остеопороза и кальцификации сосудов. Эти два состояния, по всей видимости, развиваются постепенно и необратимо прогрессируют с возрастом.

Таблица 6