Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей

Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей
Андрей Степанович Брюховецкий

В книге обобщаются представления о молекулярной биологии рака, системные и частные механизмы уклонения опухолевых клеток от иммунного надзора и формирования иммунной толерантности. Определены роль и место гемопоэтических стволовых клеток в иммунном реагировании. Рассмотрена иммунотерапия рака, даны причины ее низкой эффективности. Сформулированы положения прецизионной иммунотерапии рака. Книга предназначена для врачей, научных сотрудников, студентов медицинских вузов и всех интересующихся темой.

Прецизионная иммунотерапия рака и других злокачественных опухолей

Андрей Степанович Брюховецкий

Рецензенты:

Главный научный сотрудник Центра биомедицинских технологий ФГАОУ ВО «Балтийский Федеральный Университет им. Иммануила Канта (г. Калининград, Россия) врач-иммунолог, доктор медицинских наук, профессор иммунологии Селедцов Виктор Иванович.

Руководитель Отдела лабораторной диагностики Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф.Цыба – филиала ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава России (г.Обнинск, Россия) онкоиммунобиолог, доктор биологических наук Гривцова Людмила Юрьевна.

© Андрей Степанович Брюховецкий, 2019

ISBN 978-5-0050-5633-7

Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero

Предисловие

В предисловии к данной книге мне хотелось бы поделиться с читателем своими мыслями на счет иммунотерапии рака. Уже более 40 лет я занимаюсь проблемами онкологии и не видел ни одного случая, когда онкологический больной смог бы излечиться от рака самостоятельно. Считается, что система врожденного иммунитета, сформированная у человека в процессе эволюции, является достаточно совершенной, полифункциональной и многоуровневой, и она способна адекватно и быстро защитить организм человека от воздействия вирусов, бактерий и образования опухолей. Однако, если в отношении бактерий и вирусов, в большинстве случаев, иммунная система находится «на высоте», то в борьбе с развитием опухоли иммунитет во многих случаях малоэффективен, хотя и остается самым перспективным противоопухолевым инструментом.

Несмотря на все научные прорывы в иммунобиологии рака и достижения современной онкологии, смертность от рака в мире неуклонно растет и достигает по разным данным от 10 до 14 млн. человек в год в разные периоды. Почему иммунная система человека, столь совершенная в обезвреживании инфекционных агентов, при опухолях «дает сбой» и становится уязвимой? Это вечная дилемма мировой онкологии: способен ли организм онкологического больного сам излечиться от рака мобилизацией собственных ресурсов иммунитета или нет? С одной стороны, оставить больного один на один с раком в надежде на то, что его собственная иммунная система справится с болезнью сама, представляется кощунственным и бесчеловечным. Больной обязательно погибнет, и этот исход предрешен. С другой стороны, современные методы онкохирургии, химиотерапии и радиотерапии в большинстве случаев не позволяют полностью излечить больного от злокачественного новообразования, а лишь приводят организм к уровню минимальной остаточной болезни. Далее, все надежды опираются на совершенный и уникальный защитный механизм, сформированный врожденным и адаптивным иммунитетом человека. Этот механизм, как правило, блестяще справляется с функцией элиминации трансформированных и опухолевых клеток до болезни. Однако, единожды «пропустив» развитие опухоли, иммунитет больного в большинстве случаев не способен «догнать» и «блокировать» этот процесс, несмотря на нормальные показатели иммунного статуса, и на активную инфильтрацию опухолевой ткани иммунокомпетентными клетками. Мы неоднократно обращали внимание на такой парадоксальный научный факт, что у больного с огромной опухолью показатели иммунного статуса могут быть идеальными. Этот факт указывает на то, что иммунная система не видит угрозы со стороны опухоли, что и становится основной причиной её роста и метастазирования.

Сегодня показано, что системные механизмы канцерогенеза блокируют противоопухолевые механизмы иммунных клеток больного, проявляясь в частных молекулярно-биологических механизмах уклонения опухоли от иммунного надзора. Поэтому классические механизмы и модели современной иммунологии, полученные при лечении целого ряда инфекционных и вирусных заболеваний, при раке абсолютно не работают. Этот факт объясняется, прежде всего, тем, что к подавляющему большинству опухоль-ассоциированных антигенов существует врожденная иммунная толерантность. Соответственно, иммунологии рака, в том виде, как она традиционно понимается с позиций классической инфекционной иммунологии, не существует вовсе. В ней нет первичного иммунного ответа на патологические онкоантигены, нет вторичного иммунного ответа, нет накопления эффекторов (антител, клеток натуральных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, макрофагов и т.д.), которые ведут к элиминации патогена (в нашем случае раковых клеток) и выздоровлению организма. Тогда почему же мы так много говорим об иммунологии злокачественных опухолей? Почему мы не можем до сих пор активировать иммунный ресурс организма на борьбу с раковыми заболеваниями? По-видимому, в этом реализуется давняя мечта онкологов найти специфический подход к удалению злокачественных клеток из организма ракового пациента. Несмотря на то, что позади большой полувековой путь изучения Т-клеточного иммунитета в терапии опухолей, существенного прогресса в лечении рака этими технологиями достигнуто так и не было. Несомненно, современные исследования, направленные на снятие иммунной толерантности посредством выключения PD1/PD-L1,2 механизма и других иммуносупрессорных механизмов, а также прямые воздействия на опухолевые клетки, с использованием целой батареи моноклональных антител, дали определенные позитивные результаты и привели к появлению целого класса онкоиммунологических и противоопухолевых молекулярно-нацеленных (таргетных) препаратов. Но эффективность этих инновационных онкоиммунных и таргетных препаратов ограничена, так как опухолевые клетки достаточно быстро к ним приспосабливаются и через 3—6 месяцев успешно нарабатывают механизмы защиты от них. Тем не менее, основные достижения клинической онкоиммунологии проявились в формировании «иммунологического окна возможностей» в лечении рака (J-.F.Rossi, 2017), и они позволяют сформировать новые системные подходы к иммунотерапии рака. Иммунобиология рака во многом противоречит базовым канонам инфекционной иммунологии. Это абсолютно самостоятельная наука, которая требует принципиально нового научно-методологического подхода и нового инструментария. Здесь нет абсолютной специфичности, присущей адаптивным иммунным реакциям. Здесь включаются свои механизмы врожденного иммунитета. «Безумная» активация иммунной системы, приводящая к потере ориентации «свое-чужое», малоперспективна в онкологии. Нужно искать другие подходы, новые альтернативные решения. То, что в инфекционной иммунологии решается за счет генетических программ, заложенных в геном клетки эукариот, для рака не предусмотрено природой. В организме человека и млекопитающих не заложено жесткого системного программного обеспечения организации противоопухолевой иммунной защиты. Подобную многоуровневую защиту можно попытаться создать искусственно, опираясь на фундаментальные закономерности функционирования иммунной системы. И подобная попытка предпринята в этой монографии, где мы уделяем большее внимание гуморальному иммунитету и, особенно врожденному его компоненту. В действительности, врожденные пентамерные IgM антитела к опухоль-ассоциированным гликанам способны индуцировать гибель раковых клеток особым механизмом апоптоза – липоптозом. Этот инструмент надо научиться правильно использовать, не только в иммунотерапии рака, но и для профилактики его развития.

Выход на рынок огромного количества онкологических иммунных препаратов на основе современных моноклональных антител доказал, что применение иммунотерапии в лечении рака научно обоснованно и оправдано. Но сегодня, на рынке современных противоопухолевых таргетных и онкоиммунных препаратов, цена таргетных противоопухолевых онкоииммунных препаратов начинается от нескольких десятков тысяч долларов США на курс лечения и заканчивается в суммах эквивалентных почти миллиону долларов США. Большинство этих препаратов разрешено Минздравом России к клиническому применению в России, но пока широкого применения эти препараты не нашли из-за их высокой стоимости и ограниченной эффективности. Поэтому поиск альтернативы с использованием клеточных подходов приветствуются в онкологии. Есть обоснованная надежда, что основной научный прорыв в современной онкологии будет совершен именно в области клеточной онкоиммунологии.

Я хочу пожелать авторам этой книги продолжить столь интересные научные изыскания в области онкоиммунологии и иммунотерапии рака, а также создании новых отечественных противоопухолевых клеточных препаратов и биомедицинских клеточных продуктов. Я убежден в эффективности и безопасности специфических иммунологических подходов к терапии рака и желаю читателям отказаться от догм и канонизированных представлений об иммунотерапии рака. Поиск новаторских путей диагностики и терапии рака, несомненно, пролегает через онкоиммунологию (иммунодиагностику, процессы иммунологического стадирования и иммунологической оценки эффективности болезни и т.д.) и иммунотерапия должна стать совершенным инструментарием онколога в лечении этого тяжелого недуга.

Главный онколог Министерства здравоохранения Российской Федерации Директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский научный центр онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России

Введение

В настоящее время об иммунотерапии рака и других злокачественных новообразований написано достаточно много научных статей, авторских и коллективных монографий и научно-популярной литературы ведущими специалистами в области онкологии и иммунологии, как в нашей стране, так и за рубежом. Поэтому автор очередной научной монографии на эту тему, особенно идущей в разрез традиционным представлениям об иммунотерапии рака, во многом рискует, так как он должен понимать, что подвергнется массивной критике, как со стороны консервативных онкологов, так и со стороны классических иммунологов. И эта критика будет очень жесткой и малоприятной. Это связано с тем, что информация об иммунотерапии рака нарастает лавинообразно, и при этом, она не очень системная и недостаточно структурированная.

На запрос «cancer immunotherapy» Google выдает 8 080 000 результатов. Соответственно, профессионалов в этой области достаточно много и они обладают большим объемом знаний и технологий. Предполагаем, что каждый из этих специалистов из числа онкологов, онкоиммунологов и «чистых» иммунологов, убежден, что иммунотерапии рака и других злокачественных новообразований (ЗНО) – самая «изученная территория» в современной онкологии и иммунологии, и любая высказанная новая гипотеза или концепция, не совпадающая с общепризнанными подходами и стратегиями, будет обозначена как научный нигилизм или научная ересь.

Особенно наглядно это демонстрируется, когда решает высказаться не классический онколог, а организатор медицины и по совместительству профессор в области биомедицинских приборов и технологий. Но я подумал: «А почему бы и нет?» Ведь я – не новичок в области онкологической науки, автор ряда рецензированных монографий по онкологии и онкопротеомике, большого количества глав в зарубежных руководствах по онкологии, автор более 130 статей в российских онкологических журналах и в зарубежных высокорейтинговых научных онкологических журналах. Если я и раньше не боялся насмешек и нападок по этому поводу, то сейчас, тем более не стоит думать о том, «кто и что скажет и, тем более, подумает». Поэтому было принято решение, что пришло время и надо высказать свою альтернативную точку зрения на иммунотерапию рака, тем более, что она не очень-то совпадает с взглядами основных корифеев современной онкологии и онкоиммунологии. От чего она становится еще более интересной и неожиданной.

Иногда пристальный взгляд опытного клинициста и организатора здравоохранения и ученого, не отягощенного специальными онкологическими знаниями в профессии, являются как бы взглядом со стороны. Возможно, этот взгляд, может увидеть и подметить больше, чем споры и дискуссии блестящих ученых и профессионалов онкологов и онкоиммунологов, «погруженных в свою проблему с головой» и «растворившихся» в ней полностью. В большинстве случаев, «замыленный» взгляд профессионала, не видит очевидного и банального. То есть того, что, как правило, лежит на самой поверхности. Помните русскую пословицу – «в чужом глазу соринку видит, а в своем – бревна не замечает»? И это не от того, что кто-то умнее или глупее: дело лишь в том, что очевидное и естественное не всегда является предметом пристального анализа для ученого, занимающегося фундаментальной или прикладной наукой, и это очевидное, настолько «на виду», что на него не обращают серьезного внимания большие ученые и профессионалы. Любой ученый-онколог и (или) онкоиммунолог «копает» так глубоко и фундаментально, что фокус его интересов находится, как правило, на молекулярно-биологическом уровне онкогенеза, на путях внутриклеточной сигнальной трансдукции опухолевой клетки. Он, преимущественно, направлен на изучение целей и мишеней терапии при исследовании экспрессии генов опухолевой клетки и поиске генетических поломок при раке и ЗНО и т. д. Считается, что все в онкологии, так и онкоиммунологии, уже детально очерчено и хорошо изучено. Все уже было ранее описано, нашими великими предшественниками-онкологами и иммунологами, а ответ на все нерешенные вопросы современной онкологии будет найден именно на уровне молекулярно-биологических характеристик болезни или даже ниже, на уровне атомов и элементарных частиц, что сегодня обеспечивается современными возможностями нанотехнологий, клеточных, геномных и постгеномных технологий.

И это абсолютно верно и научно обоснованно. Все основные фундаментальные знания, в онкологии и иммунологии, были накоплены еще в конце прошлого и позапрошлого века, однако, современные онкоиммунологические подходы очень серьезно отличаются от существовавших подходов еще 30-40-летней давности. Поэтому, мы попытались доказать в своей книге, что современная иммунотерапия рака и злокачественных опухолей, в том виде, в каком она сегодня существует, теоретически сильно устарела и научно-методологически нуждается в ревизии с учетом системных позиций и новых научных фактов современной биологии рака, так как основной точкой своего приложения она видит исключительно собственную иммунную систему пациента.

Мы полагаем, что стимуляция и активация клеток собственной иммунной системы ракового больного, как фактор терапии и выздоровления от рака – одно из величайших научных заблуждений мировой онкологии и современной онкоиммунологии. Онкологи и онкоиммунологи смотрят на проблему иммунотерапии рака так же, как они смотрят на иммунотерапию инфекционных и вирусных заболеваний, где иммунология доказала свою эффективность и научную состоятельность. Принцип аналогий не является научным способом доказательства в науке вообще, и в медицине в частности, но аналогии способны наглядно и убедительно показать системную ошибку во взглядах и заблуждениях специалистов. В нашем случае, мы говорим об общей системной и методологической ошибке онкологов и онкоиммунологов в решении проблемы иммунотерапии рака и других ЗНО. Одна из таких аналогий, позволяющая объяснить неэффективность современной иммунотерапии рака и других злокачественных опухолей в клинике, заключается в сравнении современных стратегий иммунотерапии рака с запусками баллистических ракет типа «земля-воздух» для уничтожения вражеских летательных объектов. Ракеты данного класса были созданы для уничтожения определенных летательных аппаратов вероятного противника. Мы обнаруживаем цель, совершаем ракетные стрельбы и залпами выпускаем огромное количество ракет, но к нашему удивлению видим, что наши ракеты не попадают в цель. Мы утверждаем, что выявленные нами цели, успешно «уклоняются» от наших ракет и даже понимаем, как им это удается сделать. Однако мы не пытаемся решить проблему попадания в цель путем применения ракет нового поколения с усовершенствованными системами целенаведения и навигации, не пытаемся создать более высокоточное оружие, а решаем проблему путем наращивания количества ракет старого образца и увеличением мощности их заряда. То есть, мы исходно не учитываем, что у этих ракет остается неэффективная система навигации и целенаведения и они технически и практически не способны выполнить поставленную перед ними задачу. Аналогичная ситуация с иммунотерапией рака. Если опухолевые клетки способны уклониться от собственных киллерных клеток иммунной системы онкологического больного, используя системные и (или) частные молекулярно-биологические механизмы выживания в организме ракового больного, то увеличение количества этих клеток и активация их функций будут малоэффективны и научно не обоснованы.

Читая статьи ведущих онкологов и онкоиммунологов об иммунотерапии рака, мы ловим себя на мысли о том, что современная иммунотерапия подходит к лечению рака абсолютно стандартно, как и к любой другой иммунологической болезни, а противоопухолевые препараты создаются так же, как для лечения от инфекционных агентов и вирусных заболеваний. Очевидно, что в иммунотерапии рака нельзя создать уникальную «волшебную пулю» в виде инновационного онкоиммунного препарата или эксклюзивную противоопухолевую вакцину, способную излечить от рака всех онкобольных. Это еще одна методологическая ошибка современных онкологов и иммунологов. Примером этому служит системность и многовекторность иммунного ответа организма, сформированного и запрограммированного в организме человека при инфекционных заболеваниях. При раке и ЗНО такого запрограммированного ответа в геноме человека не существует. Именно поэтому, у тех млекопитающих, у которых такие генетические программы существуют, канцерогенезу противостоит системное противоопухолевое реагирование клеток микроокружения или генерализованный иммунный противоопухолевый ответ, проявляющийся системной экспрессией противоопухолевых молекул генома клеток этих животных. Ученые выяснили, что у слонов в геноме клеток имеются по 20 копий подавляющего опухоли гена TP53, который не позволяет осуществляться процессу повреждение ДНК, вызывающего рак. Дополнительные копии увеличивают чувствительность к процессу повреждения ДНК, который заставляет клетки быстро совершать суицид при повреждении или опухолевой трансформации. https://www.nature.com/news/how-elephants-avoid-cancer-1.18534), а вот у шимпанзе этот механизм пока не понятен, так как имеется более 1500 отличий ДНК их генома от человеческого. Например, у таких грызунов как голые землекопы формирование определенного пласта ОК приводит к тому, что соседние с ОК здоровые клетки микроокружения начинают секретировать бета-интерферон, который элиминирует все ОК. Именно отсутствие системообразующей генетической программы противоопухолевой защиты от онкоантигенов в клетках и есть основная причина рака и ключ к самозащите от рака у живых существ. Michael Zimmerman и его коллега Rosalie David обследовали сотни мумий в безуспешных попытках найти следы злокачественных опухолей у древних людей (David AR, Zimmerman MR., 2010). В течение 10-ти лет, они методично изучали сотни мумий древнего Египта и Южной Америки возрастом около 3 тысяч лет и не нашли у них явных признаков опухолей. Лишь у одной египетской мумии, вроде бы, обнаружился рак толстой кишки, хотя это могла быть доброкачественная опухоль. В литературных источниках, включая древнейшие письменные свидетельства, нет намеков на заболевание, которое спустя тысячелетия, стало чуть ли не самой массовой причиной смертности населения на Земле. Мы вернемся еще к обсуждению этих фактов, по ходу изложения материала, но очевидно, что рак и ЗНО являются болезнями современной цивилизации, связанными с изменением экологии и отрицательным воздействием человека на окружающую среду.

Современные онкологи ставят именно эти причины во главу угла этой проблемы роста злокачественных опухолей. Однако создается впечатление о том, что современные иммунологи и онкологи думают «штампами» и «клише», существующими в иммунологии со времен Луи Пастера. А это, в отношении рака, ошибочно и не верно. Рак требует особого подхода и нового понимания и переосмысления методологии проводимой иммунотерапии. Мы предполагаем, что именно это и есть основная системная ошибка, не обеспечивающая эффективность иммунотерапии рака. Мы попытаемся в этой книге объяснить, почему до настоящего времени иммунотерапия рака, абсолютно обоснованно, считается большинством маститых онкологов экспериментальным лечением и не относится к конвенциональным методам лечения онкологических заболеваний, хотя существует более 70 лет, а также, почему иммунологи не могут на уровне доказательной медицины обосновать необходимость и обязательность иммунотерапии в комплексном лечении рака.

Обобщая вышесказанное, можно сделать вывод о том, что иммунная система онкологического больного «не видит» и «не слышит» клеток опухоли и не важны причины этой молекулярно-биологической «глухоты» и «слепоты» клеток надзорного аппарата иммунитета. В каждом случае они могут быть разными. Стимуляция и активация отсутствующей функции иммунокомпетентных клеток и основных существующих звеньев иммунитета у онкологического больного не способны преодолеть порог «невосприимчивости» иммунной системой опухолевой клетки (ОК), как патологической, так и трансформированной клетке. Нужны принципиально новые не линейные, не традиционные, а правильнее – ассиметричные подходы к разработке и созданию технологий иммунотерапии рака. Профессор Jean-Fracois Rossi из Университета Монпелье (Франция) говорит о необходимости создания «прецизионной (высокоточной, точно-ориентированной) иммунотерапии рака» и иммунологическом «окне возможностей» в его лечении (J.-F. Rossi, 2017). Методология этого французского ученого нам очень понятна, она является продвинутым и современным методологическим подходом к лечению рака. Но о какой высокой точности иммунотерапии можно говорить, когда «сбит прицел» у используемого оружия, и опухолевые клетки способны ускользать от киллерных иммунных клеток. J.-F.Rossi видит решение в создание генетически модифицированных клеток и это, отчасти, правильно, с методологических и теоретических позиций, но далеко не совершенно с позиций клиники и биоэтики. Эти технологии еще долго будут вызывать сомнения в их целесообразности, даже при доказанной эффективности. Последствия применения генетических подходов еще непредсказуемы для будущих поколений и могут быть как чудесными, так и ужасающими.

Нужна новая парадигма лечения рака с использованием новой философии иммунотерапии и переосмысления известных научных фактов биологии рака. Подобной парадигмой иммунотерапии рака может стать ремоделирование собственной новой противоопухолевой функции у онкологического больного искусственным путем. Ведь обратите внимание, при раке и ЗНО страдает только противоопухолевый компонент иммунитета, а противогрибковая, противовирусная, противобактериальная и другие функции и составляющие иммунитета практически не страдают. Решением проблемы может стать искусственне создание временной копии эффективной противоопухолевой защиты с использованием лекарственных препаратов, неманипулированных аллогенных и (или) транскриптом-модифицированных (генно-модифицированных) аутологичных клеточных систем человека. То есть, мы предположили, что не нужно заменять все функции иммунной системы у онкологического больного (как например, путем трансплантации совместимых гемопоэтических клеток костного мозга), а необходимо создать временные рабочие иммунологические копии иммунных клеток, способных выполнять противоопухолевые функции, в виде локальных кластеров онкоиммунитета, способных каскадно (на разных уровнях) осуществлять эффективный надзор и контроль над ОК и ограничивать их количество в организме пациента. В вычислительной технике создание резервных копий называется эмулированием функции, поэтому мы говорим, что эта стратегия ремоделирования противоопухолевой функции у онкологических пациентов может называться стратегией эмулирования противоопухолевой функции.

Сегодня общепризнанно у онкологов, что рак это заболевание ядра тканеспецифической стволовой клетки (СК) (Заридзе Д. Г.,2004). Канцерогенез формирует из здоровой тканеспецифичной СК мутантную и патологическую ОСК. Это было убедительно продемонстрировано в работах ведущих американских ученых еще в 2001 году (Reya T, Morrison S.J.,Clark M.F., Weissman I. L.,2001) в статье «Stem cells, cancer and cancer stem cells», опубликованной в журнале Nature в №414. Рак – это уникальный способ выживания и существования в организме пациента ОСК и её потомков, всесторонне обеспеченный клетками всего организма (Давыдов М. И.,2010). Раковые клетки – паразиты, которые выживут даже в самых неблагоприятных условиях микроокружения и внешней среды, и при благоприятных условиях они всегда дадут потомство и, соответственно, манифестируют рецидивом остаточной болезни (А.С.Брюховецкий, 2014).

В этой монографии мы хотели бы поделиться с учеными и практическими врачами своими теоретическими гипотезами и многолетним опытом наблюдения специализированного противоопухолевого лечения и иммунотерапии крайне тяжелого контингента онкологических больных, которым в конвенциональном лечении было отказано. По крайней мере, нам есть, что сказать, и мы уверены, что читатель сам сможет решить, правы мы или нет. И судить нас будут наши читатели (коллеги, пациенты, ученые, студенты и т.д.) по сложившемуся у них впечатлению от прочитанного материала в этой книге, и время, которое «всегда и всё расставляет на свои места».

Наши научные представления об иммунотерапии рака и других опухолей менялись постепенно под воздействием объективных обстоятельств, с появлением новых научных фактов о биологии рака и увеличением длительности работы в стенах специализированных онкологических медицинских учреждений, где мы трудимся до настоящего времени. Вот уже более 17 лет автор этой книги возглавляет частную онкологическую клинику, территориально расположенную на базе Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина Министерства Здравоохранения России (ФГБУ НМИЦО им. Н. Н. Блохина Минздрава России). Так, в споре и дискуссиях с онкологами ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина и онкологами собственной клиники, рождались наши общие воззрения на эти различные онкологические болезни и формировались научные взгляды. На самом деле, когда твое основное рабочее место расположено на территории самого крупного в стране национального ракового центра, то ты поневоле контактируешь с ведущими специалистами-онкологами страны и прислушиваешься к их мнению и разным точкам зрения на частные и узловые проблемы онкологии. При организации частной онкологической клиники планировалось заниматься только нейроонкологическими пациентами, поскольку основной вектор исследований и практической работы стационара был неврологический и нейрохирургический, но поневоле, из-за территориального положения мы столкнулись «лицом к лицу» со всей современной онкологией, законодателями правил отечественной онкологии страны и крайне тяжелыми раковыми больными. Надо признать, что наш Национальный центр онкологии это одна из самых сильных медицинских научных школ в России. Опыт 17-ти летнего взаимодействия с основными подразделениями онкологической службы и ведущей профессурой этого учреждения и конечно, Главным онкологом Минздрава России академиком РАН профессором М. И. Давыдовым и его заместителями (академиком РАН Личиницером М. Р., академиком РАН Алиевым М. Д.), заместителями директоров институтов академиком РАН Поляковым В. Г. и профессором Менткевичем Г. Л. научил нас очень многому. Моя военная «научная спесь» профессора, доктора медицинских наук, главного специалиста Военно-морского флота России и полковника медицинской службы очень быстро слетела при постоянной работе и контакте с этим элитарным контингентом ученых и врачей. Работа со специалистами ФГБУ НМИЦО им. Н. Н. Блохина Минздрава России научила быть крайне осторожным в диагностике рака и выборе тактики лечения. Стала быстро понятна существующая в онкологии пословица о том, что «рак – это обезьяна всех болезней» и то, что существует тысячи масок, под которыми он манифестирует в клинике. Но то, как работают многие специалисты этого научного заведения, заставляло испытывать определенный пиетет к этим высоким профессионалам. Это действительно элита отечественной медицины, и нельзя не признавать этого.

Вся мировая и отечественная онкология представляет собой очень стройную систему стандартов и клинических протоколов, опирающуюся на международные рандомизированные исследования, жесткие критерии выживаемости и установки об оценке эффективности. С одной стороны, быть может, именно жесточайший консерватизм самой онкологической науки, её канонизированность, догматичность и конкретное рамочное мышление ведущих ученых-онкологов и клиницистов мешает им думать свободно и нетривиально. С другой стороны, именно эти особенности клинического мышления врачей-онкологов позволяют добиваться системного и программного выполнения существующих протоколов и нередко получать требуемый результат. А хорошая научная школа, учебная и диагностическая база российских онкологов позволяют рассматривать отечественную онкологию как одну из самых конкурентоспособных научных медицинских дисциплин на рынке мировых медицинских услуг. При этом существующий миф о том, что в России медицинское оборудование в онкологических центрах и онкологических больницах уступает зарубежным раковым центрам, абсолютно не имеет под собой никакой основы и является скорее информационным «вбросом» недоброжелателей. Так было, может, лет 10—15 назад. Сегодня по оснащению современным специализированным медицинским оборудованием ФГБУ НМИЦО им. Н. Н. Блохина Минздрава России не уступает лучшим мировым раковым клиникам и научным онкологическим центрам, а по ряду параметров даже опережает многие из них.

Однако у каждого человека первые впечатления от работы с контингентом раковым больных всегда специфичны, и для нас они были крайне удручающими и депрессивными. Быть может, это было связано с тем, что основной контингент пациентов, которые госпитализировались в частную онкологическую клинику, представлял собой преимущественно крайне тяжелых хосписных раковых больных, которым уже были выполнены почти все стандартные конвенциональные противоопухолевые методы лечения и дни их жизни были сочтены. Мы полагали, что, возможно, все перспективные и «сохранные» онкологические больные находились «под курацией» у специалистов-онкологов ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина, и до нас просто не доходили. Этот вывод был сделан, исходя из факта мировой статистики лечения онкологических больных, согласно которому более 20% больных полностью излечиваются от онкологического заболевания. По статистике, пятилетняя выживаемость онкологических больных составляет во Франции 57,9%, в США – 62% среди мужчин и 63,5% среди женщин. В России она не достигает и 43%. Это самый низкий показатель в Европе, что, в частности, связывают с запоздалой диагностикой и лечением устаревшими препаратами. Однако в настоящее время это не так. Сегодня все самые передовые технологии в онкологии есть в ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава России, и, возможно, это статистика регионов, а не головных национальных специализированных исследовательских центров страны.

Таким образом, основным контингентом онкологических пациентов, на основе которых была написана эта книга, были пациенты частного онкологического стационара, и это были крайне тяжелые онкологические больные, входящие в те самые оставшиеся 57% онкобольных, у которых лечение было малоэффективно. В нашей онкологической клинике средняя продолжительность общения с онкологическим пациентом составила 1—2 года. Это очень тяжело. Несомненно, при возможности мы широко применяли хирургические циторедуктивные операции, наши больные получали очередные линии химиотерапии и многомесячные сеансы лучевой терапии, но большого прогресса именно у этих пациентов не было. И это не национальная проблема, а проблема всемирная. Мы принимали в нашей клинике онкологических больных, прошедших самое современное конвенциональное противоопухолевое лечение за рубежом (в Германии, в Швейцарии, в США, Израиле и т.д.), но, как и в случае лечения в отечестве, существенного прогресса они не отметили. Бесперспективность собственного труда очень угнетала и приводила в уныние. Параллельно мы занимались лечением также малоперспективных (с точки зрения конвенциональной неврологии и нейрохирургии) спинальных больных (тетраплегиков и параплегиков) со всего мира, и полученные успехи в результате терапевтического применения биомедицинских технологий на основе стволовых клеток (СК) у этих больных были просто фантастическими, что резко контрастировало с общей беспросветностью, тотальной тоской и полной не эффективностью лечения прогрессии/рецидивов тяжелых онкологических пациентов.

При этом, следует признать и еще раз подчеркнуть, что современная онкология это самая «продвинутая» и очень стандартизированная и наукоемкая медицинская дисциплина, в которой все определено международными протоколами (лечение лимфомы и лейкозы – Чикагский протокол, лечение лимфогрануломатоза – Бостонский протокол и т.д.). И, действительно, сегодня успехи в лечении гематоонкологических заболеваний впечатляющие, а вот прогресса в лечении солидных опухолей и нейроонкологических заболеваний нет. За последние 100 лет медиана выживаемости раковых больных с метастазами в головной и спинной мозг не изменилась даже на месяц и составляет 6—8 месяцев; медиана выживаемости больных с мультиформной глиобластомой варьируется от 8 до 12 месяцев в течение века. Неизлечимость большинства раковых больных, по определению, предполагает, что диагноз рака «это окончательный приговор без права на помилование» и «ничего сделать больше нельзя». Остается только паллиативная терапия и хоспис. Наверное это действительно реальный выход и способ социальной и морально-этической защиты общества, родственников и врачей-онкологов от профессиональной несостоятельности, а также беспомощности перед раком и другими злокачественными опухолями. Но иммунологи убеждены, что это не так, что именно иммунотерапия может предложить решение проблемы борьбы с рецидивами/прогрессированием рака. И с этим трудно не согласится. Но к иммунотерапии рака каждый из моих врачей клиники пришел своим путем, и мы попытаемся ниже обосновать, почему мы стали заниматься именно этой терапией.

Много лет я пытался анализировать клиническую ситуацию в онкологии, понять причины недостаточной эффективности терапии рака, и в настоящей книге впервые осмелился изложить свою альтернативную точку зрения. Ранее в научной монографии «Клеточные технологии в нейроонкологии. Циторегуляторная терапия глиальных опухолей головного мозга», вышедшей свет в 2013 году я уже представлял свои взгляды на развитие рака и других ЗНО. Это была большая экспериментальная научно-исследовательская работа на клеточных культурах и экспериментальных животных, которая позволила увидеть массу нюансов современной онкологии и биологии рака и выработать свое собственное понимание проблемы рака. Сегодня нами сформулировано новое понимание проблемы формирования и динамики развития рака и злокачественных новообразований (ЗНО), которое позволило посмотреть на проблему биологии рака не как на проблему неизлечимого фатального заболевания, а как на проблему нерегулируемого и неуправляемого количества ОК, являющихся потомками ОСК. Была предложена циторегуляторная парадигма перевода смертельного онкологического заболевания в хроническое и не смертельное, путем установления контроля над количеством ОК и регуляции эффекторных функций ОСК (пролиферации, миграции, деления и репродукции). Одним из естественных инструментов контроля количества ОК, в организме онкологического больного человека стали тканеспецифичные стволовые клетки (СК) и клетки-предшественники (КП).

Сама глобальная идея современных онкологов о полном излечении раковых больных сегодня нам представляется методологически ошибочной и не верной. Это связано с тем, что в норме у каждого человека существует около 500 000 (5х10

) ОК, которые образуются в организме здорового человека в результате физиологической регенерации и мутагенной нагрузки, связанной с ограниченными сроками жизни большинства клеток. Например, клеточный цикл гемопоэтической стволовой клетки (ГСК) 360 дней, лейкоциты живут 100- 120 дней, эритроциты 90—100 дней и т. д. Поэтому постоянное клеточное обновление может сопровождаться мутагенезом и сбоями в репродукции. Контроль и надзор клеток иммунной системы человека, во главе иерархии которых находится ГСК, контролируется иммуннокомпетентными клетками (ИКК) врожденного иммунитета так, чтобы количество ОК было не больше 10

. Традиционные научные представления об этом процессе выглядят следующим образом. Когда происходит системный сбой во врожденной иммунной защите, то количество ОК в организме человека повышается до 10

, и это клинически проявляется предраковыми заболеваниями. На этом этапе в борьбу с раковыми клетками вступает адаптивный иммунитет, поскольку достигается необходимый пороговый уровень антигенного воздействия. В случае неэффективности адаптивного иммунитета количества ОК в организме становится больше чем 10

 и диагностируется рак. Хирургия при онкологических заболеваниях способна сократить количество клеток до уровня 10

 ОК. Химиотерапия и лучевая терапия уничтожают ОК путем цитостатического и цитотоксического воздействия в диапазоне 10

—10

 ОК. С уровня 10

 ОК и ниже работает только врожденный иммунитет и ГСК. Мы к этому аспекту вернемся ниже, при обсуждении системных механизмов уклонения ОК и ОСК от киллеров иммунной системы. Здесь же, во вступлении, хотим отметить только тот факт, что современная конвенциональная противоопухолевая терапия рака завершается после хирургии, лучевой терапии и химиотерапии. То есть, на уровне, когда количество ОК не превышает 10

, самая продвинутая противоопухолевая терапия заканчивается. Дальше нет стандартов лечения! Но своя иммунная система, скомпрометированная как заболеванием, так и его лечением, уже не способна контролировать ОК, и именно поэтому их количество стремительно увеличивается, манифестируя прогрессией/рецидивом опухоли. Поэтому ни теоретически, ни практически невозможно решить проблему противоопухолевого лечения и профилактики рака без восстановления реального иммунного контроля над ОК в организме.

Последние успехи современной иммунотерапии рака подвигли основных корифеев отечественной онкологии признать целесообразность и обоснованность иммунотерапевтических методов в лечении рака. В марте 2017 году главный онколог Минздрава страны директор ФГБУ РОНЦ им Н.Н.Блохина Минздрава России академик РАН профессор д. м. н. М.И. Давыдов выступил с программной статьей в национальных СМИ, в которой указал на доминирующую роль иммунотерапии в мировой онкологии. С аналогичной серией публикаций выступил заместитель директора по науке ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина Минздрава России академик РАН профессор д. м. н. Личиницер М. Р. Он также в ряде научных статей и публикаций в СМИ и Интернете, в 2016 году призвал к более широкому внедрению иммунотерапии в современную онкологию. Что произошло? Почему эти очень консервативные топ-менеджеры отечественной государственной онкологии вдруг решили признать заслуги иммунотерапии в лечении раковых больных, которую они категорически отвергали все последние годы. Ответ достаточно прост и очевиден. С одной стороны, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала в своем докладе в 2015 году, что применение молекулярнонацеленных (таргетных) фармацевтических иммуноонкологических препаратов у онкологических больных в развитых странах позволило продлить их жизнь на 15—20 лет. И от этого неоспоримого научного факта деться никуда нельзя. С другой стороны, за последние годы эти препараты стали доступными для практического здравоохранения. Большинство этих препаратов уже официально разрешены к клиническому применению в Российской Федерации, однако их стоимость исключительно высока.

Таким образом, вопрос о целесообразности онкоиммунотерапии в сегодняшней онкологии уже не обсуждается. Иммунотерапия важна, нужна и очевидна. Но её место в терапии рака должно быть жестко определено и регламентировано. Заслугой ряда крупных фармацевтических компаний «Большой Фармы» является организации многоцентровых клинических испытаний онкоиммунных препаратов, создания обучающих программ для врачей по онкоиммунологии и получение одобрения у регуляторных органов США, Европейского Союза и Российской Федерации. Несмотря на то, что тема иммунотерапии рака, с нашей точки зрения, во многом дискуссионная и неоднозначная, нами было решено не отходить от стандартного представления имеющегося материала, и в изложении основных разделов монографии, было решено придерживаться академического принципа написания научной книги.

В первой главе книги мы решили представить нашему читателю современные взгляды ученых на проблему рака и других злокачественных новообразований (ЗНО), современные представления о канцерогенезе, а также провести критический анализ состояния проблемы эффективности терапии рака. Мы не стали повторять в этой книге теории происхождения рака и обсуждать теории опухолевых стволовых клеток. Эти исследования подробно и основательно описаны в наших предыдущих монографиях 2013—2014 года, и пытливый читатель всегда с ними может ознакомиться. В этой книге предпринята попытка обобщить самые последние взгляды исследователей на роль «дормантных» или спящих опухолевых клеток в возникновении рака, а также новые терапии рака и других ЗНО. Также в этой книге не ставилась цель составить информационную конкуренцию существующим онкологическим руководствам по описанию механизмов канцерогенеза и лечения рака, в ней предпринята попытка дать наиболее системообразующие понятия этой проблемы и отразить основные вехи формирования современного онкологического мировоззрения и современных научных представлений о раке. Насколько это у нас получилось, оценит сам читатель.

Во в 2-ой главе монографии представлено современное понимание противоопухолевого устройства и принципов работы иммунной системы человека, а также изложены основные известные молекулярно-биологические механизмы противоопухолевой защиты, имеющейся у человека. В основном, это глава для студентов медицинских вузов и для пациентов. Она позволит ввести неосведомленного читателя в мир современной иммунологии. Когда-то Альберт Энштейн, произнес свою крылатую фразу: «Как много мы знаем, и как мало мы понимаем». И, действительно, объем наших знаний об иммунитете человека огромен, но полного понимания механизмов его работы у нас нет. Особенно это касается противоопухолевого иммунитета человека, в частности, как особой и специфической защитной функции человека. Поэтому было решено напомнить об основных эшелонах противоопухолевой защиты в системе врожденного и приобретенного иммунитета человека. В этой главе, также, не ставилась задача максимально подробного изложения всех фундаментальных аспектов этой проблемы, так как они очень неплохо изложены в современных руководствах для врачей по иммунологии и целом ряде онкологических руководств для врачей. Здесь хотелось лишь только напомнить читателю основные закономерности, присущие врожденному и приобретенному иммунитету, опираясь на которые, мы обосновываем свои взгляды на будущее онкоиммунологии.