Живучесть биоорганизмов

– блокируется ангиогенез, и раковые клетки не получают необходимые питательные вещества для их роста.

Кроме того, в организме имеется многоуровневая система прерывания канцерогенных процессов, включающая систему репарации, которая исправляет ошибки в ДНК, систему апоптоза, инициирующую самоубийство поврежденных клеток, антиоксидантная система, нейтрализующая канцерогенное действие свободных радикалов, система, регулирующая количество делений каждой клетки (репликативная система). Вообще, поскольку не существует одной единственной причины онкотрансформации, при разработке стратегии профилактики необходимо учитывать множество причин и факторов (как с доказанным, так и с вероятным эффектом), способствующих развитию опухоли.

Так, немецкий биолог Отто Генрих Варбург показал главенствующую роль глюкозы в метаболизме клеток злокачественных опухолей, за что получил Нобелевскую премию. Следовательно, минимизируя поступление в организм сахаросодержащих продуктов, можно значительно снизить риск размножения раковых клеток, по некоторым данным имеющихся в каждом организме, за счет создания дефицита требуемой энергетической субстанции. Кстати, принцип диагностики позитронно-эмиссионной томографии, используемой для распознавания рака, основан на выявлении областей тела, которые потребляют наибольшее количество глюкозы, вероятной причиной чего может быть наличие там опухоли. Определенную информацию для подбора профилактических мер могут дать статистические данные. Известно, что люди, страдающие ожирением, на 50% чаще умирают от рака, чем люди с нормальным весом. С табаком связано 30% онкологических заболеваний в промышленно развитых странах. Женщины до пятидесяти лет с высоким уровнем инсулиноподобного фактора роста в семь раз чаще заболевают раком молочной железы, чем те, у кого этот уровень низкий. Смерть от рака одного из приемных родителей, передающих по наследству не гены, а привычки, в пять раз увеличивает риск смерти от рака усыновленных детей (это доказывает большую значимость образа жизни по сравнению с генами в отношении рака).

Рак в организме может развиваться в течение многих лет и даже десятилетий, никак себя не проявляя, прежде чем спровоцировать возникновение симптомов. Эта «задержка» в развитии рака крайне важна, так как предоставляет возможность влиять на многие этапы его развития и блокировать превращение трансформированной клетки в зрелую раковую. То, что рак является многоэтапным процессом, подтверждается на примере людей, умерших от других причин, но в теле которых были обнаружены микроопухоли. Несмотря на то, что каждый вид рака запускается факторами, свойственными только ему, все виды рака развиваются одинаково, проходя три этапа: инициирование, активирование и распространение. На этапе инициирования клетки еще нельзя считать раковыми, но они уже обладают потенциалом для образования опухоли, особенно если канцерогенный фактор будет продолжать регулярно свое воздействие, и возникнут новые мутации, позволяющие клетке развиваться автономно. На этапе активирования клетка ускользает от контроля пролиферации и избавляется от протеинов, отвечающих за апоптоз, что приводит к неконтролируемому воспроизводству модифицированных клеток, делая их бессмертными. Однако это длительный (от года до сорока лет) и очень непростой для клетки этап, поскольку она должна приобрести мутации, позволяющие ей бесконтрольно расти. Этап активирования предоставляет широкие возможности для предотвращения развития рака, как ввиду своей длительности (раковые клетки остаются исключительно уязвимы в этот период), так и за счет профилактических, корректирующих образ жизни мер. На чем еще основана возможность осуществления профилактических мер, направленных на предотвращение онкозаболеваний?

1. Наблюдение за долгожителями, избежавшими заболевания раком, выявление их пищевых привычек, особенностей образа жизни, психологических установок и т. д.

2. Изучение особенностей образа жизни и привычек людей, проживающих в географических зонах, в которых наименее распространен рак.

3. Использование накопленных теоретических и практических знаний о причинах и механизмах развития рака и его уязвимых местах.

4. Выявление корреляции различных пищевых предпочтений, привычек, внешних воздействий, гормональных, физиологических и иных особенностей с возникновением рака.

5. Достижение положительного результата в профилаке рака у животных.

6. Анализ результатов различных популяционных исследований по выявлению связи между влиянием различных факторов на организм человека и возникновением рака.

7. Использование результатов лабораторных экспериментов по уничтожению раковых клеток в культуре.

Несмотря на то, что, как отмечалось ранее, в настоящее время отсутствует достоверная и полная информация о причинах возникновения и развития рака, тем не менее уже имеются неоспоримые данные о связи рака с определенными нарушениями и факторами, устранение которых в разы снизит риск развития онкопатологии.

Какие это факторы и нарушения?

1. Генетические и эпигенетические изменения.

2. Канцерогенные воздействия, способствующие возникновению рака.

3. Снижение эффективности системы детоксикации.

4. Избыточный вес.

5. Гормональный дисбаланс.

6. Дисбаланс микробиоты.

7. Снижение уровня антиоксидантной системы, направленной на предотвращение деструктивного влияния свободных радикалов.

8. Наличие вредных привычек, особенно курения, переедания, злоупотребление алкоголем.

9. Наличие хронических воспалительных процессов в организме, провоцирующих образование злокачественных опухолей.

10. Снижение активности иммунной системы, особенно клеточного иммунитета, системы интерферона.

11. Наличие паразитарных инфекций, грибков, бактерий, онковирусных инфекций

12. Психологические раны, постоянное перенапряжение, чувство беспомощности, фрустрации.

13. Повышенная густота крови.

Большинство приведенных здесь нарушений и дисбалансов вполне могут быть устранены с использованием целевого питания и изменения образа жизни. Во многом это объясняется тем, что энергия, особенность поведения генов, структурные элементы, механизмы регулирования – все это тем или иным образом берется из пищи. Вообще, для жизнедеятельности организма необходимы пища, вода, воздух и вырабатываемая на их основе энергия. Изменив пищевое поведение, включив в него продукты, содержащие молекулы противодействующие различным этапам онкотрансформации и исключив те, которые ему содействуют, можно избавится от многих нарушений, способствующих развитию рака. Пока до конца не разгадана природа рака, самым целесообразным на данном этапе будет разработка мероприятий, направленных на его предотвращение, на основе выявленных корреляций между имеющимися в организме нарушениями и дисбалансами и заболеваемостью раком. И ведущую роль в предотвращении рака играет именно правильное питание.

В дальнейшем изложении остановимся подробнее на диетических интервенциях, способствующих устранению вышеперечисленных нарушений и факторов, провоцирующих возникновение рака.

Глава 2. Генетические и эпигенетические нарушения

За все отвечают гены, а расплачиваемся мы.

    Гарри Симанович

Дурные гены есть у всех, главное – их не будить.

    Брюн

Проведенное недавно исследование близнецов в Швеции, Финляндии и Дании пришло к заключению, что большинство факторов риска возникновения онкозаболеваний не являются генетическими, а основную роль в развитии рака играет окружающая среда. Не отрицая определенную роль, которую играет генетика в образовании онкопатологии, специалисты пришли к выводу, что она не столь определяющая, как полагали ранее. Все таки более значимую роль играют факторы окружающей среды – в основном рацион питания и образ жизни. Де-факто данный вывод означал начало заката так называемой мутационно-генетической парадигмы возникновения рака, тем более что были обнаружены как опухоли, в клетках которых вообще не было мутаций, что противоречило предположению, что мутации стимулируют развитие рака, так и были обнаружены здоровые клетки, в которых присутствовали мутации аналогичные тем, которые находились в раковых клетках. Надежда, что каждый вид рака имеет одинаковый набор генетических мутаций, как, например, при миелоидном лейкозе, когда практически у всех обнаруживается «филадельфийская хромосома» не оправдалась. В большинстве опухолей было обнаружено значительное количество мутаций и они разнились не только внутри одной опухоли, но и от пациента к пациенту с одинаковыми опухолями. Более того, даже клетки метастаз отличались по генетическим мутациям от клеток исходной опухоли, что опровергало предположение мутационно-генетической теории, что все онкоклетки являются клонами исходной клетки материнской опухоли. Таким образом, генетических отличий у опухолей оказалось значительно больше, чем ожидалось, а в некоторых опухолях было больше сотни мутаций. Правда скорость мутаций, требуемая для формирования опухоли, оказалась значительно быстрее, чем скорость мутации нормальных клеток. Анализ более 30000 опухолей, проведенный в 2012 году выявил, что те же мутации, обнаруженные у больных раком были найдены и у абсолютно здоровых людей. В тоже время мутационно-генетическая теория предсказывала, что у нормальных клеток не должно быть критических мутаций или их должно быть мало. Однако это предсказание оказалось совершенно не соответствующим действительности. Все больше сомнений вызывает и утверждаемый мутационно-генетической теорией случайный характер мутаций. Если это так, то почему у всех опухолей возникают практически одинаковые характерные черты? К этим чертам относятся: неограниченный рост, бессмертие, использование анаэробного гликолиза для получения энергии, способность перемещаться по организму, приобретение толерантности к терапии. Непонятно как у всех опухолей случайным образом могут появиться одинаковые способности. Все больше создается впечатление, что происходящие в онкоклетках мутации целенаправленные и скоординированные.

Из биологии известно, что чтобы семя проросло и дало плод, необходимо не только качество самого семени, но и определенные свойства почвы, на которой оно должно прорасти и соответствующая температура окружающей среды и влажность воздуха и т. д. При отсутствии или нехватки одного из компонент растение расти не будет. Таким образом, чтобы семя проросло необходимо множество факторов окружающей среды, которые практически не учитываются мутационно-генетической теорией, сконцентрированной исключительно на генах семени рака, а раковые клетки – это де-факто «семена рака» Становится очевидным, что мутационно-генетическая теория стала давать трещины и возникла настоятельная потребность в выдвижении новой парадигмы рака, но об этом позже. Здесь только отметим, что несмотря на очевидные несоответствия отдельных предположений данной теории, достаточно большое число онкологов все еще продолжают быть ее приверженцами. Во многом это можно объяснить невероятными успехами фармацевтической промышленности, создавшей на основе мутационно-генетической теории два препарата – гливек и герцептин, с большим успехом используемые для лечения хронического миелоидного лейкоза и рака груди при избыточной экспрессии ненормального гена HER2/neu. Возникла надежда, что вот вот будут созданы и препараты против других видов рака, но как это часто бывает первые препараты оказались одновременно и самыми эффективными (количество созданных по настоящему эффективных генетических таргетированных препаратов не превышает семи). Когда мутационно-генетическая теория была только создана, создавалось ощущение, что она описывает все известные факты и казалось, что необходимо только выявить мутации у конкретной опухоли и создать соответствующий таргетированный препарат, разрушающий определенный сигнальный путь развития данного рака. Проблема оказалась не в том, что невозможно обнаружить все мутации, а как раз наоборот: было обнаружено необычайно большое количество мутаций (в некоторых опухолях было обнаружено более сотни мутаций, а в некоторых – ни одной). Да, мутационно-генетическая теория объясняет механизм возникновения раковой опухоли вследствие мутации определенных ген, но не дает ответа на вопрос: почему эти гены мутируют. Не оправдались надежды и связанные с созданием «Атласа ракового генома», так как его использование не привело к разработке таргетированных препаратов, значительно повысивших успешность лечения.

Если раньше считалось, что наше здоровье во многом определяется генами, то сейчас почти общепринятой точкой зрения стало то, что гены – это не предначертание судьбы, они могут включаться и выключаться под действием многочисленных определенных факторов. Такими факторами могут быть: инфекции, токсины, стресс, физическая активность или ее отсутствие, питательные вещества, травмы и т. д. Более того, любая мысль, любое действие, любой кусочек пищи влияют на экспрессию или репрессию конкретных генов. Регулирование генов изучает недавно возникшая наука – эпигенетика. Еще одна новая наука нутригеномика изучает влияние питания на гены. Благодаря полученным в этой области результатам стали известны многие питательные вещества, оказывающие эпигенетические воздействия на экспрессию различных генов и мы их рассмотрим далее.

Одним из наиболее значимых эпигенетических воздействий является метилирование, заключающееся в присоединении метильной группы, состоящей из атома углерода и трех атомов водорода, к участку ДНК, что приводит к репрессии находящихся в нем генов. Благодаря процессу метилирования осуществляется регулирование поведения ДНК. При снижении уровня метилирования (гипометилировании) некоторых генов (онкогенов), их активность может привести к развитию онкопатологии и наоборот гиперметилирование генов-супрессоров, таких, например, как ген р53, называемый страж генома, может привести к аналогичному результату. Таким образом, профиль метилирования ДНК во многом определяет риск возникновения многих, в том числе онкологических заболеваний. Кстати, определенные изменения в профиле метилирования постоянно находят в онкоклетках. Известно, что ряд распространенных канцерогенов действуют именно через эпигенетические сигнальные пути.

Ключевую роль в процессе метилирования играет ген MTHFR, содержащий инструкцию по производству фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Фермент MTHFR трансформирует фолиевую кислоту (витамин В9) в биологически активную форму – метилфолат. Метилфолат необходим как источник молекул углерода, входящих в состав метильных групп, с помощью которых и осуществляется процесс метилирования. Недостаток в рационе питания фолатов, а он имеется примерно у 20% населения, и мутации в гене MTHFR, имеющиеся у 50% людей, могут снизить процесс метилирования ДНК на 50—70%, что приведет к активности онкогенов и будет способствовать возникновению онкопатологии. Следовательно, для минимизации указанных рисков необходимо:

– увеличить в рационе питания содержание продуктов с высокой концентрацией фолатов;

– нейтрализовать негативные последствия мутаций в гене MTHFR.

Высокая концентрация фолатов имеется в шпинате, цикории, спарже, салате романо, в зелени горчицы и репы, в утиной и гусиной печени. Фолаты необходимы для образования аденина и гуанина, являющихся основаниями ДНК, для синтеза ДНК, для формирования клеток и регенерации. Фолаты, как правило, предписывают беременным, так как их недостаток может привести к дефектам нервной трубки плода и даже к расщеплению позвоночника.

Для минимизации негативных последствий мутаций в гене MTHFR необходимо принимать метильную форму фолиевой кислоты, так как измененный фермент MTHFR, производимый соответствующим мутированным геном, зачастую не способен обеспечить полноценную трансформацию фолата в метилфолат.

Для эффективного метилирования необходимы также витамины В6, В12 и три соединения: бетаин, холин, метионин. Подчеркнем, что при дефиците витаминов группы В происходит увеличение уровня гомоцистеина и снижение метилирования ДНК. Напомним, что высокий уровень гомоцистеина не только увеличивает риск онкопатологии, но и вызывает «оцарапывание» кровеносных сосудов, которые в дальнейшем «заштопываются» холестерином с образованием так называемой атеросклеротической бляшки. Следовательно, основной виновник формирования бляшек именно повышенный уровень гомоцистеина.

Здесь необходимо подчеркнуть, что традиционные методы лечения рака позволяют убрать возникшую опухоль, но если первопричина ее возникновения осталась, то через некоторое время все может возвратиться. Именно поэтому крайне важно отрегулировать процесс метилирования и добиться, чтобы онкогены были репрессированы, а гены-супрессоры наоборот, экспрессированы. Для этого необходимо проверить ген MTHFR и другие гены, участвующие в фолатном цикле, на наличие мутаций, затрудняющих осуществление корректного метилирования ДНК и принять меры по нейтрализации деструктивных последствий выявленных мутаций. Приятная новость заключается в том, что эти меры могут быть реализованы достаточно просто, исключительно за счет употребления определенных продуктов, содержащих бетаин, холин, метионин и витамины В6, В9, В12, причем витамины можно употреблять и в таблетированной и лучше в метильной форме. К сожалению, на мутации в генах фолатного цикла мало обращают внимание и остающиеся активированными онкогены вновь и вновь способствуют формированию новой опухоли. Таким образом, анализ профиля метилирования ДНК у онкопациента является необходимым и важным аспектом лечения онкопатологии.

Причина мутации отдельных генов заключается в том, что они не подстроились под современный образ жизни, под изменившийся за последние 200 лет пищевой профиль. С точки зрения эволюции переход от диеты каменного века к современной диете с преобладанием зерновых, сахара, переработанных промышленным способом продуктов произошел слишком быстро и гены, кодирующие метаболические пути, не успели к ним приспособиться, что привело к тому, что отдельные генетические мутации повысили риск возникновения рака. Особенно негативное воздействие оказывает употребление любого вида сахара: фруктозы, сахарозы, глюкозы. В результате метаболизма глюкозы повышается образование свободных радикалов, увеличивается риск мутации ДНК и воспалительных процессов. В работе[1 - M. Lorenzi, D. F. Montisano, S. Toledo, A. Barrieux, «High Glucose Induces DNA Damage in Cultured Human Endothelial Cells,» Journal of Clinical Investigation 77, no. 1 (January 1986): 322—25, doi:10.1172/JCI112295.] показано, что высокий уровень глюкозы провоцирует повреждение ДНК и затрудняет восстановление клетками этих повреждений. В другой работе американские исследователи показали, что чем больше фруктозы употреблял человек, тем больше повреждений наблюдается в его ДНК. Значительные повреждения ДНК выявлены у людей, в рационе питания которых отмечалось высокое содержание омега-6 жирных кислот, в то время, как при диете с высоким содержанием омега-3 этого не наблюдалось. Вообще существует много факторов вызывающих, повреждение ДНК и обусловленных «неправильным» питанием, но более важно то, что существуют и фитонутриенты, способные предотвращать эти повреждения и способствующие восстановлению поврежденных ДНК.

Какие это фитонутриенты? В основном они принадлежат к классу изотиоцианатов и каротиноидов. Одно вещество из класса изоцианатов – сульфорафан, содержащийся в капусте брокколи, брюссельской капусте, снижает риск повреждения генов, обусловленного действием пестицидов[2 - Avinash M. Top? and Phyllis F. Rogers, «Evaluation of Protective Effects of Sulforaphane on DNA Damage Caused by Exposure to Low Levels of Pesticide Mixture Using Comet Assay,» Journal of Environmental Science and Health, Part B 44, no. 7 (September 4, 2009): 657—62, doi:10.1080/03601230903163624.]. Известный каротиноид бета-криптоксантин, находящийся в хурме и в паприке не только способствует восстановлению ДНК, но уменьшает риск возникновения рака легких[3 - Yolanda Lorenzo, Aamia Azqueta, Luisa Luna, Fеlix Bonilla, Gemma Dominguez, and Andrew R. Collins, «The Carotenoid ?-Cryptoxanthin Stimulates the Repair of DNA Oxidation Damage in Addition to Acting as an Antioxidant in Human Cells,» Carcinogenesis 30, no. 2 (December 4, 2008): 308—14, doi:10.1093/carcin/bgn270.]. Существует еще целый ряд продуктов питания, таких как шпинат, спаржа, цикорий, яйца, утиная печень, репа, которые способны как защищать, так и восстанавливать гены от повреждений. Восстанавливать ДНК может и зеленый чай.

В последние годы, особенно среди онкопациентов, стал популярным еще один метод защиты и восстановления ДНК – соблюдение кетогенной диеты, а также интервального голодания, восстановление баланса аминокислот, нормализация уровня витаминов В12 и В9. При использовании кетогенной диеты с высоким содержанием жиров и незначительным количеством углеводов организм не может использовать глюкозу, как основной источник производства энергии и, пользуясь метаболической гибкостью, в качестве источника энергии начинает использовать продукт распада жирных кислот – кетоновые тела. В тоже время известно, что онкоклетки поглощают энергию в основном из глюкозы и им трудно получать ее из кетоновых тел, так как они практически не обладают метаболической гибкостью. В результате, соблюдение кетогенной диеты онкоклетки практически лишаются энергии и им сложно развиваться. Таким образом, самое важное для профилактики и терапии рака это снижение потребления сахара и продуктов с высоким гликемическим индексом и никакая другая диета не оказывает столь сильного эффекта, как кетогенная.

Самое негативное воздействие нашим генам, по всей видимости, наносит сахар. По мнению исследователей из Гарвардской медицинской школы до 80% случаев рака вызваны воздействием глюкозы и инсулина, которые стимулируют пролиферацию и инвазивность всех видов рака. Одной из особенностей онкоклеток является их способность перепрограммировать свой энергетический метаболизм с целью потребления большего количества глюкозы и более быстрого роста. Продолжая потреблять значительное количество сахара вряд ли можно надеяться на успешное уничтожение онкоклеток. Любой вид сахара: глюкоза, сахароза, фруктоза, попадая в организм наполовину уменьшает активность отдельных иммунных клеток и этот эффект держится до 5 часов[4 - Joseph E. Pizzorno and Michael T. Murray, Textbook of Natural Medicine (St. Louis, MO: Churchill Livingstone Elsevier, 2006).]. Кетогенная диета предполагает незначительное использование углеводов, так как любые углеводы, включая овощи, фрукты, бобовые, злаки перерабатываются в пищеварительном тракте в глюкозу, а повышенное содержание глюкозы приводит к развитию таких свойств рака, как повышенная пролиферация онкоклеток, игнорирование апоптоза, ангиогенез и, самое главное, глюкоза обеспечивает энергию для роста онкоклеток. Кроме того, глюкоза стимулирует экспрессию нескольких факторов роста[5 - Yasuhito Onodera, Jin-Min Nam, and Mina J. Bissell, «Increased Sugar Uptake Promotes Oncogenesis via EPAC/RAP1 and O-GlcNAc Pathways,» Journal of Clinical Investigation 124, no. 1 (January 2, 2014): 367—84, doi:10.1172/jci63146.] и подавляет очень важный белок р53, который инициирует самоуничтожение поврежденных клеток, не давая им размножаться. Вообще, раковые клетки используют сахар, циркулирующий в крови, в 50 раз быстрее, чем обычные клетки. При этом они создают значительно большее количество рецепторов инсулина для проникновения большего количества глюкозы в клетки. Так, на поверхности онкоклеток молочной железы обнаруживается в 3 раза больше рецепторов инсулина по сравнению с здоровыми клетками. Энергия, требуемая онкоклеткам, создается путем преобразования глюкозы в молекулы энергетической субстанции аденозинтрифосфата (АТФ), причем это преобразование осуществляется анаэробно, без кислорода (даже когда кислород доступен) путем брожения или по Варбургу «анаэробным гликолизом». В процессе аэробного дыхания, свойственного здоровым клеткам, одна молекула глюкозы расщепляется с использованием кислорода на две молекулы пирувата и в конечном счете образуется 36 молекул АТФ и углекислый газ. Онкоклетки из одной молекулы глюкозы производят только 2 молекулы АТФ и в виде побочного продукта – молочную кислоту. Хотя онкоклетки производят значительно меньшее количество молекул АТФ, но зато производят их примерно в 100 раз быстрее, чем здоровые и производят их не в митохондриях, как здоровые клетки, а в цитоплазме, так как митохондрии в раковых клетках, как правило, повреждены. Причиной повреждения митохондрий в онкоклетках могут быть токсины, медикаменты, избыток железа, сахар и т. д.

Самое сильное влияние на уровень глюкозы в крови оказывают углеводы, поэтому кетогенная диета предполагает их минимальное использование, причем основными их источниками должны быть овощи с низким гликемическим индексом и богатые фитонутриентами, например, брокколи, лук, чеснок, зелень, шпинат, кинза, грибы и т. д. В качестве полезного жира в кетогенной диете широко используются авокадо, оливки, миндаль, чиа, макадамия, пекан, тыквенные семечки, грецкий орех, кунжут, фисташки, бразильский орех, лен, кедровые орешки, кокосовое масло, органическая сметана, сыры, продукты из кокоса, органическая баранина. Кстати, надо иметь в виду, что когда из молочных продуктов удаляют жир, то концентрация сахара в них увеличивается, поэтому сыры, сметана, йогурты с низким содержанием жира – это вовсе не полезная пища, как принято считать, так как повышенное содержание сахара в этих продуктах наносит организму вред. Сахар содержится внутри многих продуктов питания, поэтому как минимум необходимо стремиться исключить из употребления продукты с добавленными сахарами. А вообще, одним из наиболее действенным способом профилактики онкозаболеваний является снижение потребления сахара и углеводов с высоким гликемическим индексом.

Глава 3. Канцерогенные воздействия. Система детоксикации