Общая когнитивная теория
Индукция экспрессии c-fos in vitro может быть вызвана различными стимуляциями, в том числе нейромедиаторами (например, ацетилохолином), деполяризацией, вызванной добавлением хлорида калия, а также факторами роста нервных клеток (EGF, NGF, FGF, PDGF)[66].
В процессе высокочастотной стимуляции одного из проводящих путей гиппокампа, приводящей к индукции LTP, мРНК гена Arc обнаруживалась в дендритах нейронов зубчатой извилины гиппокампа на расстоянии ~300 мкм от их тел[67].
Огромная роль Arc-генов в синаптической пластичности подчёркивается в обзорной статье 2011 года, которую опубликовали Джейсон Шеферд и Марк Бэр на основании накопленных данных о роли Arc в обеспечении синаптической пластичности нервной системы млекопитающих[68].
Как мы упоминали выше, к процессу создания новых или усиления существующих связей между элементами мемстинктов и инстинктами могут быть привлечены клетки микроглии. Они могут выделять факторы роста под воздействием нейромедиаторов и других веществ, выделяемых активными нейронами, и тем самым направлять рост дендритов или дендритных шипиков. С другой стороны, они могут разрушать неактивные связи, о чём мы поговорим чуть ниже, а в некоторых случаях способствовать демелированию или смерти клетки[69].
Патологическая активация определённых элементов мемстинктов, приводящая к регулярному нахождению рядом с ними большого количества клеток микроглии, особенно в сочетании с нарушениями внутренних процессов клетки, приводящих к выделению веществ, активирующих фагоцитарную функцию микроглии, может объяснить многие случаи смерти клеток, например, сопровождающие некоторые случаи шизофрении, ну и, конечно, нейродегенеративные расстройства и другие заболевания нервной системы[70].
Микроглия может способствовать образованию амилоидов[71]. Впрочем, накопление бета-олигомеров и тау-белков может быть связано также с патологической активацией GSK3β/tau[72].
В настоящее время существует два, в некотором смысле оппозиционных, лагеря учёных. Представители первого, например S.W. Flavell и M.E. Greenberg[73], считают, что немедленное быстрые гены можно считать прямым маркером активности нейронов. Представители второго, например Константин Анохин, считают, что проистекающие в мозге процессы имеют более сложный характер и первичные ранние гены нужно считать скорее маркером новизны, то есть процессов консолидации и реконсолидации. Наша с вами теория может примирить оба лагеря. Дело в том, что если активация элемента мемстинкта и инстинкта не совпадает по времени, экспрессия ранних генов может происходить, но её недостаточно для создания новых связей. По всей вероятности, одновременная активация нейронов приводит к взаимному влиянию варикозов и дендритов активных нейронов друг на друга. Теоретически такой механизм мог бы быть организован через экспрессию Arc-генов, способных переносить мРНК в другую клетку или другим способом. В случаях несинхронной активации элементов мемстинктов и инстинктов (такое возможно, например, если при активации болевого элемента, которая, как мы помним, повлечёт за собой активацию негативного инстинкта) внешняя успокаивающая обстановка или подключение целевого элемента, который активирует положительный инстинкт, позволят ослабить старые связи и создать новые. Конкретными примерами могут послужить переучивание мыши не бояться обстановки в случае отсутствия негативного воздействия или успешное лечение посттравматического расстройства психологом. В случае несинхронной активации раннее усиленные или созданные связи между элементом мемстинкта и инстинктом могут быть частично или полностью разрушены, например, с помощью привлечённой микроглии, которая может реагировать на отсутствие электрического и химического сигнала, с одной стороны связки элемент-инстинкт. В этом случае получится интересная ситуация, которая объясняет результаты экспериментов Константина Анохина[74] по реконсолидации. Наша теория подсказывает, что в этом случае связи между мемстинктом и инстинктом будут нарушены, то есть активация памяти, например, внешней обстановкой не вызовет реакцию страха (избегания), но поскольку уже консолидированный мемстинкт будет сохраняться, повторное обучение созданию новой связи между элементом мемстинкта и инстинктом будет происходить быстрее.
Мемстинкты постоянно меняются на протяжении жизни животного благодаря активации наборами афферентных сигналов, проходя процесс реконсолидации[75].
Например, в экспериментах С.Дж. Гентнера, К. Миямичи, Х.Х. Яна, Х.С. Хеллера, Л. Ло (2013) «Постоянный генетический доступ к временно активным нейронам через TRAP: целенаправленная рекомбинация в активных популяциях», результаты которых опубликованны в журнале Neuron, показана активация различных нейронов таламуса мыши (через активацию немедленных ранних генов) при поступлении афферентных сигналов разных частот[76].
В опыте С. Рамиреса, X. Лю, П.А. Лина, Дж. Суха, М. Пигнателли, Р.Л. Редондо и др. (2013) «Создание ложных воспоминаний в гиппокампе», освещенном в журнале Science[77], показаны процессы создания нового мемстинкта у мыши путём активации старого мемстинкта (используя систему tTA-tetO с доксициклином, а также каналродопсин) и одновременной активации нового мемстинкта на стадии консолидации. Другими словами, у мыши был сначала создан мемстинкт, не связанный с негативным инстинктом, а затем с помощью специальных технологий он был активирован в момент консолидации нового мемстинкта, связанного с негативным инстинктом. В результате одновременно был активирован и первый мемстинкт, и негативный инстинкт, что, как мы понимаем, способствовало созданию связей между первым мемстинктом и негативным инстинктом.
В статье, опубликованной в 2020 году в журнале Science Американской ассоциации содействия развитию науки[78], можно увидеть подтверждение наличия мемстинктов у врановых.
Самые крепкие обратные связи, способные влиять на нейронные сети инстинктов, образуют элементы мемстинктов первого уровня. Особую эффективность стимуляции проекционных областей коры для вызова ответных реакций в нейронных сетях инстинктов исследователи заметили ещё в середине прошлого века; стимуляция ассоциативных областей, по их мнению, неэффективна[79].
Вот выводы из некоторых исследований того времени:
• При стимуляции проекционной зрительной коры в СМ-Pf кошки возникают потенциалы большей амплитуды (до 300 мкВ) с латентным периодом от 1 до 7 мс в зависимости от силы стимула[80].
• При пороговой одиночной стимуляции латентный период 3–4 мс. Более устойчивые реакции с коротким латентным периодом наблюдались в СМ-Pf при стимуляции соматосенсорной коры, причем порог этих реакций был наиболее низким при стимуляции II соматосенсорной области[81].
• В ретикулярной формации латентный период равен 3–5 мс. Короткий латентный период кортикофугальных реакций свидетельствует о прямой активации нейронов ретикулярных и неспецифических структур сигналами, поступающими из коры. Большой диаметр кортикофугальных волокон (4–8 мкм) вполне может этому способствовать.
Аналогичные процессы происходят и у человека. Если в один и тот же момент в мозге активны нейронные сети инстинктов и нейронные сети будущих мемстинктов и такая активация продолжается больше 15–20 минут, подключаются процессы, обеспечивающие длительное возбуждение будущих нейронных сетей, например, подключаются другие типы возбуждения, возможно связанные с гиппокамповой формацией и базальными ядрами, или срабатывают внутренние каскады, сигнал успевает дойти до ядра клетки и в ответ начинают вырабатываться факторы роста нервов, благодаря чему усиливаются связи отдельных локальных областей коры и подкорковых сетей инстинктов. Нейроны активного мемстинкта выделяют факторы роста нервов, которые способствуют усилению всех типов обратных связей. Причём лучше всего укрепляются обратные связи между активными в данный момент мемстинктами и активными в тот же момент инстинктами.
Реципрокное возбуждение из разных источников продолжается в период бодрствования. Во время глубокого сна внешнее возбуждение будущей нейронной сети элемента прекращается, самостоятельное возбуждение продолжается некоторое время (до 90 минут). Через определённое время для поддержания процесса консолидации во время стадии быстрого движения глаз подключаются нейронные сети инстинктов, и будущий мемстинкт снова получает реципрокное возбуждение, но не больше времени, необходимого для подключения других каналов возбуждения или внутренних каскадов. Подобные механизмы ограничивают время стадии глубокого сна и стадии быстрого движения глаз. Во время сна количество источников и сила возбуждения меньше, поэтому и продолжительность возбуждения каждого элемента может быть ниже.
Обратная связь между элементами мемстинктов, расположенных, как мы помним, в коре больших полушарий, и структурами, связанными с инстинктами (подкорковые ядра среднего и промежуточного мозга, базальные ганглии и лимбическая система), может быть организована не только через нейроны кортико-таламического пути, но и через восходящие аксоны таламо-кортикальных нейронов и восходящие аксоны нейронов холин- и моноаминергических систем. Если элемент мемстинкта находится в активном состоянии длительное время (более 15–20 минут), по всей вероятности, возникает или укрепляется одна из описанных выше обратных связей. Это приводит к взаимному возбуждению элементов мемстинкта и инстинкта. Именно так возникает долгосрочная память. NDNA-обусловленное самовозбуждение мемстинкта продолжается не более одного-двух часов, но если возникает обратная связь, нейронная сеть мемстинкта начинает возбуждать нейронную сеть инстинкта, и наоборот. В этом случае магниевые пробки NDNA-рецепторов регулярно выбиваются, и мемстинкт поддерживается в активном состоянии длительное время (24–48 часов и более). Благодаря этому происходит консолидация или реконсолидация мемстинкта. В ночное время, когда заканчивается NDNA-обусловленное самовозбуждение мемстинкта, начинается фаза быстрого сна, во время которой нейронные сети инстинктов получают возможность возбудиться и благодаря наличию обратных связей поддержать возбуждение мемстинктов. Фаза быстрого сна обычно длится не более 15–20 минут, чтобы истории сознания снов не образовали обратных связей и не получили возможность консолидироваться.
В случае если элемент мемстинкта находится в возбуждённом состоянии длительное время (более 24–48 часов), укрепляются или даже создаются (благодаря, например, нейрогенезу) холин- и аминергические связи элементов мемстинктов, во многом благодаря чему они могут становиться целевыми или болевыми.
Итак, промежуток времени в 15–20 минут критически важен для запуска процесса укрепления или создания прямых и обратных связей между элементами мемстинктов и инстинктами. В это время происходят процессы, способствующие созданию новых связей между, например, варикозом аксона дофаминергической системы и дендритным шипиком пирамидальной или звездчатой клетки элемента мемстинкта. Большую роль в этом процессе с большой вероятностью играют факторы роста нервов, и 15–20 минут могут потребоваться для запуска внутриклеточных белковых сигнальных каскадов процессов, необходимых для того, чтобы клетка, например, начала выделять факторы роста. Но кроме того факторы роста, например BDNF, выделяют глиальные клетки, в частности микроглия, и 15–20 минут могут потребоваться для запуска процессов привлечения микроглии к месту, в котором нужно выделить факторы роста. Ещё тот же промежуток времени может потребоваться для движения продуктов Ark-генов из ядра в цитоплазму и далее по аксону клетки к варикозу ацетилхолин- и аминергических клеток инстинктов[82].
Как мы уже не раз говорили выше, один из основных принципов работы нервной системы – одновременное возбуждение нейронных сетей из разных источников, поэтому для консолидации мемстинкта важны все источники возбуждения, но очень может быть, что энторинальная кора и гиппокамп играют важную роль именно для консолидации целевых мемстинктов.
Влияние нейронных сетей коры на сети инстинктов изучается уже давно. В качестве примера можно привести вывод из работы Р.А. Дуринян «Корковый контроль неспецифических систем мозга»[83]: «Кортикофугальная система оказывает избирательные модулирующие влияния, управляет возбудимостью нейронных систем ретикулярной формации ствола и неспецифических ядер таламуса и в связи с этим может и облегчать, и подавлять активность этих нейронов».
Появление мемстинктов в эволюции
Мы с вами говорили о том, что консолидация и реконсолидация воспоминаний происходит у человека за счёт одновременного взаимного возбуждения мемстинктов и инстинктов, но наличие коры головного мозга не является обязательным фактором для протекания подобных процессов. Для долгосрочного хранения информации по принципу «инстинкт – мемстинкт» принципиально необходима структура (содержащая нейронные сети), возникшая как разрастание афферентно-эфферентных путей, например конечный мозг, и структура, напрямую не относящаяся к афферентно-эфферентным путям, но способная оказывать на них воздействие, которая изначально могла возникнуть, например, из ганглиев. Нейронные сети в таких структурах могут одновременно взаимно поддерживать друг в друге возбуждение на протяжении периодов, необходимых для консолидации воспоминания. Начало зарождения подобных процессов мы можем увидеть в простейших нейронных системах, в которых появляются структуры, не относящиеся напрямую к афферентно-эфферентным путям.
Среди известных нам видов животных, пожалуй, самыми интеллектуальными являются млекопитающие и птицы. Мозг птиц, конечно, отличается от мозга млекопитающих, но их конечный мозг во многом гомологичен корковым структурам млекопитающих[84] [85].
Мы видим, что формирование интеллекта может идти разными путями. В целом развитие нервной системы в ходе эволюции шло следующим путём. Простейшие нервные системы кишечнополостных по сути своей представлены нервными клетками, являющимися афферентными и эфферентными нервными путями, работающими по принципу «тут дотронулся – там дёрнулось». У более сложных животных появляются нервные ганглии, клетки которых могут дополнительно возбуждать или тормозить афферентно-эфферентную цепь. Из этих клеток в ходе эволюции развиваются структуры, хранящие врождённую информацию, то есть рефлексы и инстинкты. Они способны дополнительно возбуждать афферентно-эфферентную нервную цепь. Но и афферентно-эфферентная цепь постепенно усложняется в ходе эволюции, приобретая большое количество вставочных нейронов и обретая в итоге способность длительное время хранить информацию. По сути своей конечный мозг не что иное, как разрастание афферентно-эфферентных структур. В этом смысле наш мозг принципиально не отличается даже от нервной системы моллюсков. Есть часть нервной системы, хранящей врождённую информацию (в нашем случае это подкорковые структуры), и есть часть нервной системы, принимающей афферентный сигнал и передающей эфферентное воздействие (в нашем случае очень сильно разросшееся и способное хранить долгосрочную информацию). Взаимодействие (взаимное возбуждение или торможение) двух этих структур и формирует поведение животного. Итак, интеллектуальная нервная система может быть организована различными способами, но может ли интеллект быть организован без нервной системы? По всей видимости, да. Как минимум интеллектуальную систему теоретически можно построить с использованием компьютерных технологий; выше мы рассматривали такую возможность.
Возбуждение нейронных сетей из разных источников
Наш мозг постоянно ищет способ возбуждения целевых элементов мемстинктов, которое принесёт удовольствие, а также способ избежать возбуждения болевых элементов.
Если возбуждение элемента мемстинкта происходит одновременно из нескольких источников, частота возбуждения может вырасти до необходимой для появления сознания. При нетипичном возбуждении могут появляться галлюцинации и даже синдромы эпилепсии.
Источники дополнительного возбуждения нейронных сетей
Возбуждение элементов мемстинктов может происходить несколькими способами. Первый – NDMA-ассоциированное самовозбуждение. При активации мемстинкта или его элемента любым нижеперечисленным способом NDMA-рецепторы пирамидальных нейронов третьего и пятого слоя теряют магниевые пробки, и данные нейроны становятся более возбудимыми на десятки минут.
Второй – сенсорное возбуждение, или первичное афферентное. Возбуждение звездчатых нейронов от афферентных нейронов таламо-коркового пути. Сигналы, приходящие от афферентных путей, возбуждают звездчатые нейроны четвёртого слоя и второго слоя в случае неспецифических нейронов таламо-коркового пути.
Третий способ – эмоциональный (инстинктивный), или вторичный афферентный. Сигналы от сенсорных нейронов имеют специфическое сочетание, способное вызывать возбуждение нейронных сетей инстинктов, которые располагаются в подкорковых центрах головного мозга, таких как средний мозг, промежуточный мозг и т.д. Возбуждение нейронной сети мемстинкта через обратную реципрокную связь также может вызвать возбуждение инстинкта. Нельзя исключать, что такая обратная связь может быть организована не только через нейроны корко-таламического пути, но и через восходящие аксоны нейронов таламо-коркового пути и восходящие аксоны нейронов холин- и моноаминергических систем. Возбуждение сети инстинкта инициирует возбуждение структур, связанных с эндокринной системой, лимбической системой, базальных ганглиев и т.д., но самое главное – возбуждение нейронной сети инстинкта способствует дополнительному возбуждению именно тех восходящих афферентных нейронов таламо-кортикального пути, которые изначально способствуют активации инстинкта. В результате эти нейроны получают помимо возбуждения от рецепторов (второй способ) и дополнительное – от нейронной сети инстинкта.
Четвёртый способ – возбуждение аксонами амин- и холинергических систем, возбуждаемых, в свою очередь, как описано выше, благодаря возбуждению нейронных сетей инстинкта.
Пятый способ – ассоциативное возбуждение. Если один элемент мемстинкта входит одновременно в историю мемстинкта № 1 и мемстинкта № 2, при возбуждении мемстинкта № 1 через ассоциативные связи пирамидальных нейронов будет возбуждена и вся сеть мемстинкта № 2.
Шестой способ – волевое возбуждение элементов мемстинкта. Наш мозг, предвкушая приятное для него возбуждение целевых элементов мемстинкта, способен предпринимать действия, приводящие к возбуждению других элементов, способных по цепочке дополнительно активизировать целевой элемент. Возбуждение происходит через ассоциативные отростки аксонов, пирамидальных нейронов, корково-спиномозгового пути, превалирующих в элементах мемстинктов, расположенных в участках коры с развитым пятым слоем.
Седьмой способ – наличие в межклеточной среде избыточного количества нейромедиаторов. Возбуждение соседних нейронов за счёт растекания нейромедиатора в межклеточном пространстве или нарушения процессов обратного захвата и утилизации нейромедиаторов.
Восьмой способ – наличие в межклеточной среде избыточного количества агонистов (возбуждающих рецепторов) или антагонистов (тормозящих рецепторов).
Девятый способ – недостаточное торможение нейронов при разделении нейронных сетей, или недостаточное общее торможение. Может вызываться многими причинами, которые мы будем рассматривать ниже.
Десятый способ – наличие неврологических патологий в структурах нервной системы.
Одиннадцатый способ: гиппокамповая формация может дополнительно возбуждать мемстинкты и их элементы.
Двенадцатый способ: базальные ядра могут дополнительно возбуждать мемстинкты и их элементы.
Тринадцатый способ – дополнительное возбуждение нейронными сетями мозжечка.
Четырнадцатый способ – дополнительное возбуждение глиальными клетками, в том числе за счёт регулирования процессов метаболизма.
Пятнадцатый способ – внешнее воздействие.
Дополнительное возбуждение мемстинктов и их элементов гиппокамповой формацией
Ассоциативные волокна всех элементов мемстинктов приходят в энториальную кору. При этом один элемент возбуждает всего лишь один (или несколько) пирамидальных нейронов третьего слоя энториальный коры, поэтому небольшой участок коры больших полушария (энториальная кора) способен иннервировать её целиком. Нейроны энториальной коры, возбуждаемые элементом мемстинкта, в настоящее время называют нейронами решётки, нейронами направления головы, нейронами скорости. Используя нашу с вами теорию, мы можем предсказать, что в дальнейшем будут также открыты нейроны элементов, относящихся ко всем другим органам чувств, а у человека ещё и множество нейронов, относящихся к элементам высоких уровней, соединяющих в себе элементы более низких уровней, относящиеся к разным сенсорным модальностям. Например, нейроны решётки[86] являются нейронами – иннервированными элементами мемстинкта вторичной зрительной коры, которые у человека могут активироваться сложными образами, такими как радиальная решётка[87].
Далее пирамидальные нейроны третьего слоя энториальной коры возбуждают звездчатые нейроны зубчатой фасции гиппокампа, а те, в свою очередь, возбуждают нейроны гиппокампа, которые сейчас принято называть нейронами места[88]. Нейроны поля C3 гиппокампа генерируют импульсы возбуждения (которые можно ассоциировать с тета-ритмом), которые, в свою очередь, через поле C1 возбуждают пирамидальные нейроны V слоя энториальной коры, которые, в свою очередь, дополнительно возбуждают исходный элемент мемстинкта.
По всей вероятности, такое дополнительное возбуждение важно для создания целевых элементов мемстинкта, а значит, для создания новых мемстинктов вообще. Поскольку новые мемстинкты появляются у нас регулярно и во взрослом возрасте, именно с этим может быть связана необходимость появления новых нейронов (нейрогенеза у взрослых) в зубчатой фасции гиппокампа[89].
При этом следует подчеркнуть, что нейроны энториальной коры возбуждаются одними и теми же элементами мемстинктов, а их количество с началом пубертатного периода у нас практически не меняется, зато нейроны зубчатой фасции возбуждаются определёнными сочетаниями нейронов энториальной коры, то есть помогают запомнить новый мемстинкт, а мемстинкты у нас, как мы помним, появляются в большом количестве на протяжении всей жизни, поэтому нейрогенез уместен именно в зубчатой фасции.
Другими словами, при регистрации активности отдельного нейрона в энториальной коре пики активации соответствуют множественной активации одного и того же элемента, а при регистрации нейронов гиппокампа пики активации соответствуют последовательной активации элементов будущего мемстинкта.
Косвенным подтверждением того, что гиппокомпальная формация поддерживает и «молодые», не ставшие ещё элементами высокого уровня мемстинкты и помогает формировать новые, служит тот факт, что ретроспленальная кора – один из немногих участков мозга, повреждение которых вызывает как антероградную, так и ретроградную амнезию[90].
В итоге мы можем констатировать, что роль гиппокамповой формации неверно интерпретируется современной наукой. Она не является временным хранилищем памяти, переходящим затем в другие структуры; она является структурой, поддерживающей формирование памяти. Гиппокамповая формация создаёт новые структуры, способные поддерживать возбуждение одновременно нескольких элементов, то есть группы клеток, которые затем станут мемстинктом. Это уникальная особенность. Как мы помним, нейронные сети инстинктов поддерживают возбуждение одного элемента, поэтому гиппокамп действительно критически важен для формирования памяти, но, повторим, не является хранилищем так называемой краткосрочной памяти.
Гиппокампальная формация поддерживает формирование мемстинктов, последовательно возбуждая элементы мемстинктов, и, возможно, способствует возбуждению инстинктов, причём и в первом и во втором случае как целевых, так и болевых. Но некоторые факты указывают на то, что гиппокампальная формация поддерживает формирование только целевых мемстинктов. И если данная гипотеза подтвердится экспериментально, наша с вами теория будет требовать наличия областей, поддерживающих формирование болевых мемстинктов, а на эту роль, скорее всего, могут претендовать некоторые базальные ядра, в частности связанные с оливой. В этом случае в данных центрах и прилегающих областях следует искать следы нейрогенеза у взрослых.
Мы видим, что возбуждение нейрона коры больших полушарий зависит от большого количества приходящих сигналов. Например, нейрон первичной зрительной коры (поля VI) может возбудиться не только от приходящего непосредственно по зрительному тракту сигнала, но и от дополнительного возбуждения инстинктом; возбуждения соседними клетками одного элемента мемстинкта; возбуждения клетками элементов, входящих в один мемстинкт; клетками, входящими в другие мемстинкты; клетками, входящими в историю сознания; поэтому говорить о рецептивном поле нейрона на уровне таламуса и выше не совсем корректно, либо в это рецептивное поле нужно включать огромное количество входящих связей.