Внутренние болезни. Том 2

– глюкокортикоиды;

– иммунодепрессанты (азатиоприн);

– внутривенное введение больших доз IgG;

– антилимфоцитарный глобулин;

– иммунокорректоры (сандиммун);

– спленэктомия;

– малые дозы винкристина или винбластина;

– интерферон-а;

– даназол;

– антитела к СD20 (мабтера);

– ромипластин;

– и другие, реже используемые подходы.

При выборе терапии ИТ учитывают возраст больных. Основным же показанием к ее началу считается наличие у больного выраженного геморрагического синдрома, а не уровень тромбоцитопении.

Начинают лечение с назначения преднизолона в дозе 1 мг/кг веса. Эффект терапии (ослабление или исчезновение геморрагического диатеза, а также увеличение числа тромбоцитов) обычно регистрируется через 5 – 7 дней. При отсутствии эффекта первоначальная доза преднизолона увеличивается в 1,5 – 2 и даже в 3 раза. Показанием для снижения дозы преднизолона (не быстрее, чем 5 мг в 4 дня) будет полная ликвидация геморрагического диатеза на фоне отчетливо наметившейся тенденции к повышению количества тромбоцитов в крови. Если в ходе отмены глюкокортикоидов геморрагический диатез возобновляется или будет зарегистрировано критическое снижение тромбоцитов (ниже 10 % 10

/л), терапию преднизолоном заменяют на короткий курс метилпреднизолона (30 мг/кг/сут в течение 5 дней) или подключают к основной терапии азатиоприн (0,05 % 3 раза в день).

Альтернативным подходом к лечению острых форм ИТ является внутривенное (в течение 5 дней) введение больших доз (3 г) хорошо очищенного иммуноглобулина G, который особенно важен у детей и беременных.

Второй «линией обороны» хронической ИТ являются антилимфоцитарный глобулин и/или спленэктомия. Основными показаниями для спленэктомии считаются:

– недостаточная эффективность ранее проводимой терапии глюкокортикоидами, в том числе в комбинации с иммунодепрессантами;

– ограниченные возможности длительной терапии глюкокортикоидами у больных сахарным диабетом, язвенной болезнью, артериальной гипертензией, остеопорозом и некоторыми другими нарушениями обмена;

– способ профилактики будущих катастроф у женщин с ИТ, намеревающихся рожать детей.

Спленэктомия проводится в условиях специализированного хирургического стационара под контролем гемограммы и уровня тромбоцитов. Для предотвращения развития нежелательной надпочечниковой недостаточности плановая доза глюкокортикоидов непосредственно перед операцией должна удвоиться. Кроме того, из-за высокого риска развития пневмококкового сепсиса у спленэктомированных больных все готовящиеся к спленэктомии пациенты должны быть предварительно иммунизированы пневмококковыми вакцинами.

В результате такой тактики ведения больных ИТ стойкого положительного эффекта удается достичь у 90 % детей и приблизительно у 60 – 70 % взрослых. Из других способов лечения, используемых для лечения рефрактерных к стандартной терапии ИТ, заслуживают внимания: а) большие дозы метилпреднизолона; б) иммуносупрессивная терапия циклофосфаном или азатиоприном; в) винкристин, винбластин, колхицин или этопозид; г) низкие дозы антирезус-0 (D) иммуноглобулина G; д) даназол; е) а-интерферон; е) аферез или плазмаферез с антистафилококковым протеином А, которые направлены на удаление из циркуляции антитромбоцитарных антител; ж) большие дозы аскорбиновой кислоты; з) дапсон; и) лечебное анти-СD20-антитело – мабтера; к) ромипластин.

Механизм действия при ИТ алкалоидов барвинка розового (винкристина и винбластина), колхицина и группы алкалоидов подофиллотоксина (вепезид и этопозид) приблизительно одинаков. Он связан с прямым воздействием указанных препаратов на основной опорный белок цитоскелета тромбоцитов и макрофагов – тубулин. Поскольку последний формирует микротрубочки, без которых полноценный фагоцитоз невозможен, эта функция макрофагов во время лечения названными препаратами частично утрачивается, в том числе и в отношении покрытых антителами тромбоцитов.

Обычно винкристин для лечения ИТ вводится внутривенно в дозе 0,5 мг один раз в неделю, и такая терапия продолжается в течение 6 нед. Эффективность терапии оценивают через 2 – 3 нед., а в случае успеха эффект может сохраняться 6 мес. и более. До недавнего времени основным сигналом для остановки терапии винкристином являлась периферическая нейропатия в виде полинейропатии, локальных невритов и парезов, в особенности кишечника, частота которых при использовании вышеупомянутых малых доз винкристина стала минимальной.

Колхицин, подобно винкристину и винбластину, связывается с тубулином и нарушает такие зависимые от микротрубочек процессы в макрофагально-мононуклеарной системе, как фагоцитоз. В результате его применения полные и частичные ремиссии ИТ удается получить у 20 и 40 % больных соответственно.

Что касается этопозида, этот препарат может обеспечить длительные стойкие ремиссии у больных с недавно возникшей ИТ. При этом ожидаемого миелотоксического эффекта от действия этопозида не наблюдалось.

Внутривенные инфузии иммуноглобулина G в дозе 400 мг/кг/сут, вводимые в течение 5 дней, способны поднять уровень тромбоцитов крови выше 50 % 10

/л у 83 % леченых пациентов. Одним из объяснений положительного эффекта иммуноглобулина при ИТ является блокада Fc-рецептора макрофагов и отсюда меньшее повреждающее воздействие последних на циркулирующие в крови тромбоциты.

Основными же недостатками терапии большими дозами иммуноглобулина G следует считать ее дороговизну и нестойкость эффекта. Поэтому назначение высоких доз иммуноглобулина G, прежде всего, оправданно для купирования остро возникающего геморрагического синдрома у детей, а также как важный этап подготовки к спленэктомии.

Альтернативным подходом для блокады Fс-рецептора макрофагальномононуклеарной системы у Rh-позитивных больных с ИТ может быть внутривенное или внутримышечное введение анти-Rho иммуноглобулина G в дозах 0,75 – 4,5 мг в течение 1 – 5 дней.

Даназол представляет собой алкилированный в 17-й позиции синтетический андроген с минимальным вирилизирующим эффектом. Клинический опыт показывает, что этот эффект даназола при ИТ во многом зависит от длительности терапии, возраста и пола больных, а также от состояния их селезенки. В частности, женщины реагируют на даназол лучше мужчин. В то же время ранее спленэктомированные больные (50 – 60 %) на даназол практически не реагируют. Иммуномодулирующий эффект даназола при ИТ связывают с уменьшением продукции антитромбоцитарных антител, а также с уменьшением числа Fс-(IgG-) рецепторов на фагоцитирующих тромбоциты клетках. Рекомендуемые начальные дозы даназола должны быть не менее 600 – 800 мг/сут, в то время как для поддержания эффекта достаточно приема 200 мг два раза в неделю.

Положительный эффект а-интерферона при лечении взрослых больных с ИТ связывают с его прямым ингибирующим влиянием на В-клетки. Обычно для получения эффекта он вводится в дозе 3 млн ед. в течение 12 дней. Основные побочные эффекты интерферона – различные аллергические реакции, лихорадка разной степени выраженности, а главное – утяжеление самой тромбоцитопении (из-за его прямого тормозящего влияния на деление костномозговых элементов).

Из других способов терапии ИТ заслуживают внимания: а) ежедневная очистка плазмы от антитромбоцитарных антител; б) удаление антитромбоцитарных антител с помощью плазмафереза со стафилококковым протеином-А; в) использование больших доз аскорбиновой кислоты, вводимых внутривенно; г) применение дапсона; д) внутривенное введение анти-СD20-антитела – мабтеры; е) использование агониста тромбоцитарного рецептора ромипластина. Два последних препарата дороги. Однако положительный опыт использования их при тяжелых, рефрактерных к стандартной терапии формах ИТ, в том числе после аллоТГСК, обнадеживает.

5.6.2. Тромбоцитопатии

Определение. Тромбоцитопатии – это врожденные нарушения тромбоцитарного звена гемостаза, связанные с продукцией костным мозгом неполноценных в отношении адгезии, агрегации или реакции высвобождения (секреции) пластинок. Они наследуются по аутосомно-доминантному или рецессивному типу и имеют однотипную клиническую картину.

Нарушение адгезии тромбоцитов к субэндотелиальным элементам имеет место при болезни Бернара – Сулье. В основе нарушения гемостаза лежит дефект тромбоцитарной мембраны, а именно отсутствие на ней гликопротеина Ib, что приводит к нарушению взаимодействия тромбоцитов с ФВ (см. цв. вкл., рис. 5.14), а через него – с субэндотелиальными структурами сосудистой стенки. Примером заболевания с нарушением фазы первичной агрегации тромбоцитов может быть тромбастения Гланцмана, при которой главную роль в патогенезе нарушений тромбоцитарного звена гемостаза играет дефицит/дефект мембранного гликопротеинового комплекса IIb/IIIa, являющегося рецептором для фибриногена. Взаимодействие последнего с гликопротеином IIb/IIIa и Са

необходимо для агрегации тромбоцитов и ретракции кровяного сгустка. В итоге тромбоциты больных тромбастенией Гланцмана не способны реагировать полноценно ни на один из стимуляторов агрегации, в том числе на АДФ, адреналин и коллаген. При этом имеет место также отчетливое снижение ретракции кровяного сгустка.

Клиническая картина. Геморрагические проявления при наследственных тромбоцитопатиях появляются в раннем детстве и имеют однотипный характер. Доминируют петехии и пятнистые кровоизлияния на коже. Они появляются спонтанно или после небольших травм. Характерны также десневые, носовые и маточные кровотечения. Реже встречаются желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения во время операций и родов.

Диагноз. Мысль о врожденной тромбоцитопатии возникает у врача при наличии в клинике кровоточивости капиллярного типа, наличии удлиненной кровоточивости на фоне нормального содержания тромбоцитов в крови. Лабораторное обследование позволяет выявить первичное нарушение адгезии, агрегации или секреции в тромбоцитах, которое может сопровождаться также нарушением ретракции кровяного сгустка.

Дифференциальный диагноз тромбоцитопатий следует проводить с другими геморрагическими диатезами, проявляющими себя нарушением функции тромбоцитов, в частности с болезнью Виллебранда. В отличие от тромбастении Гланцмана, при которой нарушены все виды агрегации тромбоцитов, приболезни Виллебранда прежде всего нарушается реакция на ристомицин (ристоцитин), которая корригируется добавлением ФВ. В отличие же от болезни Виллебранда при синдроме Бернара – Сулье добавление ФВ не корригирует выявленный дефект нарушенной агрегации тромбоцитов на ристоцитин, поскольку он связан с отсутствием на тромбоцитах Ib гликопротеинового рецептора для ФВ. Кроме того, при болезни Виллебранда, помимо нарушения в адгезии тромбоцитов, наблюдается снижение коагуляционной активности фактора VIII (VIII: C), поскольку в норме ФВ выполняет роль носителя коагуляционного компонента фактора VIII и защищает его от разрушения в крови. Наконец, при синдроме Бернара – Сулье в мазках крови могут присутствовать гигантские тромбоциты, что для болезни Виллебранда не характерно.

Лечение. Некоторое улучшение функциональной активности тромбоцитов при кровотечении может быть достигнуто с помощью дицинона (внутривенно, per os) или 1 % раствора АТФ (по 1,0 г внутримышечно ежедневно) со жженой магнезией по 0,5 г 3 раза в сутки в течение месяца или внутримышечно 10 инъекций адроксона (по 1 мл 2 – 4 раза в день). Положительный эффект приносит фитотерапия (настои крапивы, тысячелистника и подорожника).

Прогноз при наследственных тромбоцитопатиях, как правило, благоприятный. Естественно, он ухудшается при кровоизлияниях в мозг и в сетчатку глаз, приводящих к церебральным нарушениям и к потере зрения.

5.6.3. Вазопатии

Геморрагические диатезы, связанные с поражением сосудов, могут иметь врожденный и приобретенный характер.

Наследственные геморрагические вазопатии включают болезнь Ослера, синдромы Черногубова – Элерса – Данлоса и Марфана, а также гемангиомы. Их патогенез так или иначе связан с неполноценностью, точнее с неправильным развитием соединительной ткани, в том числе субэндотелия сосудов. Кровоточивость обусловлена малой резистентностью и легкой ранимостью сосудистой стенки, в частности в местах телеангиэктазий, а также слабой стимуляцией в этих участках адгезии и агрегации тромбоцитов.

Кровоточивость при наследственных вазопатиях обнаруживает себя в детском возрасте. Речь идет о легко возникающих геморрагиях в кожу, кровотечениях из слизистых оболочек носа, ротовой полости, желудочно-кишечного тракта. Характерны кровотечения из десен во время чистки зубов. Опасны кровоизлияния в мозг и внутренние органы.

Диагноз ставится на основании рано возникшего геморрагического диатеза у больных с возможными дефектами соединительной ткани, проявляющими себя различными пороками развития, но при отсутствии каких-либо выраженных изменений в тромбоцитарном звене гемостаза. В качестве вспомогательного разграничивающего теста может быть использован аспирин, при назначении которого (0,5 г) у больных с вазопатиями геморрагический диатез должен усиливаться, а при тромбоцитопениях нарастает незначительно.

Лечение наследственных вазопатий носит симптоматический характер. Для остановки кровотечения используют гемостатическую губку, фибриноген, прижигание кровоточащих сосудов и т. д.

Прогноз для жизни относительно благоприятный, хотя оснований для беспокойства у таких пациентов в жизни предостаточно.

Приобретенные вазопатии с проявлениями геморрагического диатеза встречаются в клинике значительно чаще врожденных (табл. 5.3), хотя в клиническом плане мало отличаются от них.