Против часовой стрелки

На страницах этой книги я буду искать, что можно было бы подмешать в "такой коктейль вечной молодости", и попробую обрисовать в общих чертах его рецепт, а вы сможете сами оценить, успеет ли ди Грей создать его за обещанные полтора десятка лет.

Часть I

Дорога к бессмертию

1. В поисках определения: Кто стар на самом деле

Несколько лет назад – еще до того, как я начала заниматься журналистикой, – я собралась получать второе высшее образование. Но совсем в другой области – культурологии. Сдала экзамены, поступила, получила студенческий, приготовилась постигать новое, придумала тему магистерской работы, начала собирать материал. Но решимость моя продлилась недолго: сбежала я оттуда уже через две недели учебы. Последней каплей стал семинар под названием "Визуальные исследования". Друзья, которым я рассказывала про учебу, всегда переспрашивали: исследования чего? Подождите, говорила я, скоро все узнаем. И вот первый семинар, мы слушаем про историю визуальных исследований, про методологию… и вдруг преподаватель говорит: "Проблема визуальных исследований заключается в том, что у них не вполне определен объект". На этом и закончилась моя магистратура. Мой внутренний биолог не смог смириться с предстоящими исследованиями невесть чего.

Но у судьбы отличное чувство юмора. Сейчас, занимаясь проблемой старения, я оказалась в той же самой ловушке. По собственной воле я снова забрела в такую область, где объект исследования, мягко говоря, не до конца определен. На вопрос "Что такое старение?" есть несколько ответов, но ни один так и не стал общепринятым. Именно поэтому большинство геронтологов начинают свои тексты с того, что дают свое определение старению или ссылаются на коллег. И я, пожалуй, последую их примеру.

Без четкого определения двигаться дальше не получится: любые рассуждения становятся беспочвенными, а эксперименты просто теряют смысл. Допустим, мы изобрели таблетку, которая должна задержать старение у людей, или хотя бы у мышей. Мы возьмем группу испытуемых, будем кормить их этой таблеткой и подсчитывать, сколько из них и когда стали старыми. Но как это проверить? На какие признаки ориентироваться?

Обычно мы неплохо отличаем старых людей от молодых, а кто-то – и старых мышей от их более молодых сородичей. Давайте попробуем оттолкнуться от наших интуитивных представлений и дать старости строгое определение.

Проводим границу

Начнем с моего детского определения: старый – это тот, кому много лет. Но "много" – не самое строгое понятие. Мне 30 – это уже много? А 40? Или 60? Можно было бы ввести единый для всех возрастной порог, за которым человек начинает автоматически считаться старым. Таким порогом можно считать, например, возраст выхода на пенсию – но во многих странах он не совпадает, а в некоторых о пенсиях вообще не слышали. К тому же этот порог постоянно приходится двигать вслед за средней продолжительностью жизни: например, в Румынии его повышают на год каждые четыре года, а в Бельгии – каждые пять. И как тогда понять, когда и на сколько двигать границу старости? Для этого нам все равно потребуется опереться на какие-то другие, не связанные непосредственно с возрастом признаки.

С любым возрастным порогом есть и еще одна проблема: как только мы устанавливаем границу между старыми и нестарыми людьми, мы закрываем глаза на процесс старения, а наступление старости назначаем конкретным событием. Человеку исполняется, допустим, 60 лет – и точно в годовщину своего рождения он по щелчку пальцев становится стариком. Это хороший сюжетный ход для сказки, но в жизни выглядит неправдоподобно. В нашем представлении старение – это все-таки постепенный процесс, который занимает годы и не совершается моментально. А если рассматривать старение как часть развития, то, подобно большинству процессов развития, логично считать его непрерывным.

Кроме того, непонятно, как быть с животными. Если мы рассчитываем проверить нашу таблетку вечной молодости на модельных организмах, прежде чем переходить к людям, то для них наш критерий старости тоже должен работать. А продолжительность их жизни бывает очень разной: от нескольких дней до сотен лет, и в лаборатории они часто живут дольше, чем в дикой природе. Поэтому придется либо установить для каждого вида свой порог и постоянно уточнять его в зависимости от обстоятельств, либо придумать какую-то общую для всех организмов точку отсчета.

Судим по внешности

Коль скоро возрастная граница оказалась неудобным критерием, можно попробовать оттолкнуться от внешних признаков старости. В конце концов, каждый из нас может опознать старика на улице, не заглядывая в его паспорт: седые волосы, сгорбленная фигура, сморщенная кожа, неровная походка, нарушения памяти.

В то же время к любому из этих признаков несложно привести контрпример – то есть найти человека, который обладал бы им и не являлся стариком в глазах окружающих. Например, некоторые люди начинают седеть еще молодыми или вообще лысеют раньше, чем их волосы теряют пигментацию. Проблемы с осанкой мучают не только стариков, но и многих офисных сотрудников. А сморщенную кожу можно встретить у жителей южных сел, которые много времени проводят под открытым солнцем.

Поэтому если мы решим вычислять стариков по характерным чертам, то в эту категорию попадут люди самого разного возраста, которые случайно обзавелись седой прядью или кривой осанкой. Кроме того, среди "стариков" окажутся многие инвалиды или психически больные люди, потерявшие память. А обеспеченные люди, которые могут позволить себе следить за состоянием кожи и волос, наоборот, будут казаться моложе своих бедных и неухоженных сверстников.

Самый очевидный для нас критерий оказывается неточным, и это неспроста. Дело в том, что он не связан напрямую с механизмами старения. Составляя портрет среднестатистического старика, мы оцениваем процесс по его конечным проявлениям – как если бы мы определяли готовность каши по сбежавшему молоку. Но крупа может свариться и не покидая пределов кастрюли, если обращаться с ней аккуратно, а может залить всю плиту в самом начале варки, если включить слишком сильный огонь. Поэтому, чтобы ухватить старость за хвост, нам предстоит заглянуть внутрь кастрюли, то есть отправиться на поиски причин старения и его первых проявлений.

Проверяем в бою

Обращаясь к главному источнику народной мудрости – Википедии, – мы получаем в ответ: "Старость – это период жизни от утраты способности к продолжению рода и до смерти". Это определение выглядит логичным, потому что, в отличие от предыдущих, отражает конкретные изменения внутри организма. Кроме того, оно кажется довольно четким – в отличие от внешних признаков старости, способность размножаться можно легко измерить: разрешить животному спариваться с другими особями и посмотреть, произведет ли оно потомство.

Но человека не очень удобно оценивать по такому критерию.

Во-первых, далеко не все люди стремятся непрерывно размножаться, демонстрируя свой репродуктивный потенциал.

Во-вторых, не очень понятно, по какому именно параметру нужно этот потенциал определять: по способности произвести на свет потомство или по количеству половых клеток в запасе. Современные репродуктивные технологии позволяют женщине выносить ребенка и произвести его на свет и в 50, и даже в 60 лет (рекорд в книге Гиннесса – почти 67 лет[2 - Oldest person to give birth // www.guinnessworldrecords.com/world-records/oldest-person-to-give-birth.]), а вот яйцеклетки, по крайней мере здоровые, обычно заканчиваются у них где-то в 40–45 лет.

В-третьих, репродуктивный критерий будет работать для мужчин и женщин по-разному. Сперматозоиды, в отличие от яйцеклеток, образуются постоянно, и организм мужчины может производить их до самой смерти, даже когда у его ровесницы половых клеток давно не осталось. При этом внешние приметы старости вроде седин и морщин появляются у мужчин и женщин почти одновременно, а женщины живут, как правило, дольше.

Мерить старость по репродуктивному потенциалу оказывается так же неудобно, как и по внешности. Современные 40- и 50-летние женщины выглядят молодыми по всем параметрам, которые мы уже перечисляли, но рожать детей чаще всего уже не решаются – а мы не можем проверить, способны ли они на это. А заботами косметологов и пластических хирургов некоторым удается сохранить внешнюю молодость и в 70.

Считаем мутации

Когда на лекциях я спрашиваю у слушателей, что такое старость, мне часто отвечают: это поломки и нарушения в организме. В это определение вписывается и репродуктивный критерий: неспособность размножаться – одна из таких поломок. Но, поскольку она может возникнуть у каждого конкретного человека раньше или позже, вне связи с другими признаками старения, делать ее мерилом старости неразумно, если мы хотим найти единую для всех точку отсчета.

Можно составить список неполадок, характерных для старого организма. По такому принципу работают "индексы хрупкости"[3 - Searle S. D., Mitniski A., Gahbauer E. A., Gill T. M., Rockwood K. A standard procedure for creating a frailty index // BMC Geriatrics. 2008 Sep; 8.] (мы вернемся к ним в главе, посвященной биологическому возрасту), которые часто используют медики, изучающие старение. Индекс хрупкости – это набор симптомов и возрастных заболеваний, которые накопил в себе тот или иной пациент. Чем выше значение индекса, тем ближе к старости.

С индексом может произойти та же неприятность, что и с внешними признаками старости: когда мы ориентируемся на следствия, а не причину, богатые люди оказываются в среднем моложе своих бедных сверстников. Это, впрочем, не значит, что проблему старения можно просто "залить деньгами": в конечном счете богачи умирают так же, как и бедняки, и не меньше заинтересованы в продлении жизни. Поэтому нам придется смотреть глубже – в отдельные клетки и молекулы, и искать признаки старения уже на микроскопическом уровне.

Образцом молекулярной приметы старости можно считать точечную мутацию в ДНК, то есть замену одной "буквы" (нуклеотида) в ее "тексте" (последовательности) на другую. В большинстве случаев такие единичные замены не влияют на жизнь клетки, поскольку генетический код избыточен и застрахован от случайных ошибок. Однако поломка может возникнуть и в значимом месте гена – тогда он либо прекратит работать совсем, либо белок, который он кодирует, получится деформированным. Мутантный белок иногда выполняет свои функции лучше или хуже обыкновенного, и в обоих случаях это может привести к неприятным последствиям для организма, вроде развития опухоли.

Не все точечные мутации сказываются на жизни организма, но определить эффект, который производит каждая из них в отдельности, довольно сложно. Поэтому для простоты можно любую точечную мутацию рассматривать как поломку. В конце концов, любая из них делает ДНК в клетке отличной от "оригинала", исходного носителя генетической информации.

В 2018 году вышли статьи сразу у двух[4 - Bae T. et al. Different mutational rates and mechanisms in human cells at pregastrulation and neurogenesis // Science. 2018 Feb; 359 (6375): 550–555.] групп[5 - Lodato M. A. et al. Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons // Science. 2018 Feb; 359 (6375): 555–559.] ученых, которые считали точечные мутации в нервных клетках людей. Исследователей интересовало, в какой момент эти мутации возникают и сколько их накапливается за время жизни. Для этого они брали несколько соседних нервных клеток из головного мозга взрослых людей – и зачатка мозга у зародышей (ученые работали с материалом, полученным в результате абортов) и прочитывали их ДНК. В идеале во всех клетках нашего организма последовательность нуклеотидов в ДНК должна быть одинакова. Но в течение жизни каждая клетка независимо от других накапливает "однобуквенные" замены. Поэтому, если сравнить две клетки между собой, количество точечных отличий в тексте ДНК и будет равно количеству мутаций в каждой клетке.

Результаты подсчетов получились устрашающими. В самом начале развития эмбриона, когда оплодотворенная яйцеклетка дробится на первые клетки, она делится примерно раз в сутки. Каждое такое деление, как оказалось, уже приносит с собой в среднем 1,3 новых мутаций. Позже, когда начинает формироваться нервная система – к 15 неделе развития, – каждый день добавляет клеткам еще около пяти мутаций. И к окончанию нейрогенеза, то есть деления клеток в большинстве областей развивающегося мозга – это примерно 21 неделя, – каждая клетка несет в себе уже 300 уникальных точечных мутаций. К рождению человека в тех клетках, которые продолжают делиться, накапливается до 1000 мутаций. А дальше, в течение жизни, ДНК мутирует медленнее, со скоростью около 0,1 ошибки в день, и к 45 годам клетки содержат примерно по 1500 мутаций, а к 80 годам – по 2500.

Если мы, как и условились, считаем каждую мутацию поломкой, то есть признаком старости, то получается, что человек начинает стареть сразу после зачатия, с момента первого деления оплодотворенной яйцеклетки. Но как может дряхлеть структура, которая еще не сформировалась?

На молекулярном уровне наши интуитивные представления о старении подтверждаются: это не событие, а непрерывный процесс. Мутации не возникают вдруг, а копятся с первого дня развития и до конца жизни. И где провести границу "молодости ДНК", совершенно непонятно. Если отсчитывать старость от появления самой первой мутации, то придется признать состарившейся кучку из нескольких клеток. А если попробовать установить пороговое значение для числа мутаций, то мы столкнемся с той же проблемой, что и в случае с пенсионным возрастом: чтобы граница не вызывала у нас удивления, придется опереться на другие признаки старости – внешность, способность размножаться или что-то еще, – которые, как мы уже знаем, недостоверны.

Можно было бы ориентироваться не на момент появления ошибок, а на скорость мутирования – например, назвать старым того, у кого мутации начинают появляться быстрее. Но и здесь нас ждет подвох: нервные клетки до рождения копят ошибки быстрее, чем после. К моменту появления на свет они содержат уже больше трети всех мутаций, которые успеют получить за всю жизнь. Можно было бы решить, что это особенность клеток нервной ткани, которые почти полностью формируются в зародышевом периоде, а потом, после появления ребенка на свет, почти не размножаются. Но нет, делящиеся клетки кишечника или печени у взрослого человека мутируют примерно с такой же[6 - Blokzijl F. et al. Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cells during life // Nature. 2016 Oct; 538: 260–264.] скоростью, как и нервные, – около 0,1 ошибки в день. И значит, подсчет ошибок не приближает нас к определению старости.

Ставим диагноз

Кажется, однозначно определить старость и старого человека у нас не получится: старение – процесс постепенный, с концом, но без начала. Тем не менее есть люди, которые продолжают бороться со старением, несмотря на отсутствие определений, – это врачи. Они распознают старость по конкретным проявлениям: возрастным заболеваниям, и борются – когда это возможно – непосредственно с ними. Все, что сегодня врач может сделать для пожилого пациента: заменить зубы, вставить слуховой аппарат, подлечить сердце или пересадить роговицу – мелкий ремонт тела, замена отдельных деталей. Поэтому старость с точки зрения врача – это совокупность наиболее часто встречающихся дефектов, которые можно исправить.

Стоит отдать медицинскому подходу должное: пока что это самый эффективный способ продления жизни, которым мы располагаем. Какими бы ни были глубинные механизмы старения, с ними бороться мы еще не умеем, зато многие непосредственные причины смерти побеждаем легко: жители развитых стран больше не гибнут массово от инфекций, паралич давно перестал быть приговором, а справиться с повышенным давлением или уровнем сахара в крови теперь можно с помощью таблетки. Средняя продолжительность жизни за последний век выросла[7 - Федеральная служба государственной статистики. Статистический бюллетень 2007 года.] почти в два раза. В этом смысле битва со старостью, невзирая на отсутствие четкого определения врага, уже идет полным ходом.

Но когда мы говорим об отмене старения, мы едва ли представляем себе вечную борьбу с возрастными заболеваниями. Нам, скорее всего, хотелось бы, чтобы они даже не возникали. Поэтому таблетку от старости, если мы ее придумаем, нужно будет, видимо, принимать еще до появления тревожных симптомов. А это значит, что таблетка должна будет бороться с заболеванием, которого еще нет. То, что сейчас называется "старостью" в Международной классификации болезней[8 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Mkb-10.com] (документе, который раз в 10 лет публикует Всемирная организация здравоохранения для унификации медицинских диагнозов в разных странах), описывает стандартный набор возрастных симптомов: "старческий возраст, старческая слабость, старческая астения". Но само по себе старение современная медицина болезнью не считает.

Хорошо это или плохо – вопрос спорный. С одной стороны, такое положение дел всерьез тормозит развитие науки. Даже если геронтологи договорятся о том, кого считать старым, а кого молодым, сейчас они не могут провести клинические испытания ни одной таблетки от старости и проверить, работает она или нет. На такое испытание они не получат ни денег, ни разрешения этических комитетов. Чтобы обойти эту проблему, они испытывают препараты против какого-нибудь возрастного заболевания – например, воспаления суставов. Если у пациентов перестанут болеть суставы, это в любом случае будет хорошо. А если они вместе с этим проживут дольше среднего – будет еще лучше.

С другой стороны, давайте представим себе, что старость все-таки официально причислят к болезням. Тогда сразу выяснится, что существенная часть населения земного шара больна, причем неизлечимо. А если измерять старение количеством мутаций, то больны окажутся поголовно все. С точки зрения медика это абсурд: болезнь есть отклонение от нормы, а где искать норму, когда здоровых людей не существует?

Пока геронтологам и врачам договориться не удалось: первые публикуют[9 - Bulterijs S., Hull R., Bj?rk V., Roy A. It is time to classify biological aging as a disease // Frontiers in genetics. 2015 Jun.] призывы признать старение болезнью, вторые упорно сопротивляются. Впрочем, подозреваю, медикам рано или поздно придется сдаться: то здесь, то там отдельные биохакеры начинают экспериментировать на себе сами, а отважные исследователи запускают частные клинические испытания таблеток от старости на деньги самих испытуемых. Бороться с этим хаосом бесполезно, поэтому однажды медицинскому сообществу придется его возглавить и признать старость одной из множества болезней человечества, а заодно и договориться о едином определении.

2. Старение в числах: О чем говорят графики

Многие биологи (кроме разве что биоинформатиков) часто не любят математику. Еще школьниками они с трудом сдают вступительный экзамен в университет, а потом их отчисляют из-за нее в первую же сессию. У меня с математикой сложились на удивление неплохие отношения, но время от времени я все же обнаруживаю в себе какое-то недоверие к числам и графикам. Особенно остро оно проявляется, когда кто-нибудь пытается просчитать, как работает живой организм. Есть даже такая шутка среди биологов: "Возьмем идеальную крысу массой один килограмм…" – пародия на тех, кто пытается уместить сложные живые системы в красивые круглые цифры.

Математики, впрочем, не остаются в долгу и упрекают биологов в расплывчатых высказываниях и неконкретных суждениях. Главный проповедник скорой победы над старением и разработчик проектов косметического ремонта человеческого тела Обри ди Грей тоже математик по образованию. Оттуда, вероятно, родом и его "инженерный" подход к человеческому телу: зачем рассуждать об абстрактных причинах и закономерностях, если есть конкретные поломки, которые нуждаются в ремонте?

Если все аккуратно посчитать, говорят математики, сталкиваясь с биологической проблемой, то решение окажется простым, а долгие рассуждения – излишними. Иногда они оказываются правы. Например, когда речь заходит об определении старости, их подход действительно выглядит более эффективным. По крайней мере, именно его можно встретить в большинстве современных работ по геронтологии. В этой главе мы посмотрим, как можно описать старение в числах и какие выводы из этих чисел делают для себя биологи.

Роковая кривая

Мы воспринимаем старость как дорогу к смерти: чем старше человек, тем меньше ему осталось жить. Или, переводя на язык математики: пожилой человек с большей вероятностью умрет в ближайшее время от естественных причин (то есть от любой болезни), чем молодой.

Официальное подтверждение эта зависимость впервые получила[10 - Gompertz B. On the nature of the function expressive of the law of human mortality, and on a new mode of determining the value of life contingencies // Philosophical transactions of the Royal Society. 1825: 513–528.] в 1825 году благодаря английскому математику Бенджамину Гомперцу. В середине жизни Гомперц начал работать на страховую компанию и заинтересовался тем, как предсказать для каждого конкретного человека риск внезапной смерти. Для этого он собрал статистические данные по смертности в нескольких городах Англии и подсчитал вероятность смерти от естественных причин для каждого возраста.

Делал он это так: допустим, в городе живут х человек 75 лет и y человек 76 лет. Тогда риск смерти (Гомперц называл его mortality intensity, то есть силой смертности) для среднестатистического человека 75 лет будет равен (x – y): x, то есть доле людей, которые умирают в 75 лет, не дожив до 76. Собрав данные и подсчитав величину риска для каждого возраста, Гомперц пытался найти закономерность, которая могла бы предсказать, как число жителей определенного возраста сокращается со временем.