Гормоны – убийцы

По исследованию Шульца образцов продаваемого адреналина, который выпускался различными фирмами, оказалось, что из 7 исследованных образцов эпинефрина только 3 обладали активностью, равной активности стандарта. Активность же прочих препаратов колебалась от 3,75 % до 71 % от необходимой. Некоторые растворы оказались негодными и даже небезопасными, другие оказывали действие только сразу после открытия из упаковки, а затем быстро портились.

Российские ученые тоже внесли немалый вклад в открытие и исследование адреналина.

Профессор Цибульский и его сотрудник Симанович начали исследование функции надпочечников в 1891 г.: они изготовили водную вытяжку из мозгового слоя надпочечников и стали подробно изучать ее физиологическое действие на кровообращение и дыхание животных.

Цибульский попытался определить химический состав вещества, но это ему не удалось, так как после выпаривания вытяжки оставались слишком малые количества чистого продукта.

Настоящим триумфом науки стал искусственный синтез адреналина, осуществленный впервые Фридрихом Штольцем и – независимо от него – Х. Д. Дакином. Фридрих Штольц работал на фирму «Холкест». В 1904 г. лабораторией фармацевтической фирмы «Холкест» было налажено промышленное производство адреналина путем химического синтеза, который стал выпускаться под торговым названием «Супраренин». Преимуществом искусственного препарата было то, что благодаря постоянству его состава и чистоте его можно точнее дозировать. Кроме того, он лучше хранился и не обладал многими побочными эффектами натуральных препаратов адреналина. Синтез адреналина вскоре привел и к установлению Эрнстом Йозефом Фридманном в 1906 г. его точной структурной формулы.

Большое значение для дальнейшего распространения медицинского применения адреналина имело и предложение хирурга из Лейпцига Генриха Брауна использовать адреналин при местной анестезии путем добавления его в раствор кокаина. В 1902 г. Браун ввел метод добавления адреналина к растворам кокаина в клиническую практику и показал, что это средство наделяет анестезирующие растворы исключительно ценными свойствами: усиливает анестезирующее действие кокаина и увеличивает продолжительность обезболивания. При этом значительно понижается опасность общей интоксикации кокаином, так как происходящее замедление всасывания раствора предотвращает чрезмерное поступление кокаина в кровь.

Кроме того, сосудосуживающее действие адреналина вызывает спазм сосудов и, следовательно, анемию в области операционного поля, что уменьшает кровотечение при операции и улучшает условия осмотра операционного поля.

Все эти свойства оказались чрезвычайно ценными, и по сей день непременным требованием для каждого нового местного анестетика является возможность сочетания его с адреналином. Адреналин нашел широкое применение также и в других областях медицинской практики: в хирургии – с целью остановки кровотечений; в терапии – для стимуляции альфа– и бета-адренорецепторов при различных заболеваниях и для купирования, например приступов бронхиальной астмы; в эндокринологии – при передозировке инсулина (при гипогликемической коме); в офтальмологии – для понижения внутриглазного давления при глаукоме в виде глазных капель, в оториноларингологии – как сосудосуживающие капли при ринитах и носовых кровотечениях; в аллергологии – при отеке гортани и при аллергических реакциях немедленного типа, вызванных лекарственными веществами, сыворотками и другими аллергенами; в анестезиологии и реаниматологии – при аллергических реакциях во время анестезии, остановке сердца, для устранения атрио-вентрикулярной блокады. В наше время адреналин входит в арсенал лекарственных препаратов для неотложной помощи.

История гормонов коры надпочечников

Кора надпочечников продуцирует два вида гормонов – глюкокортикоиды (кортизон и гидрокортизон), влияющие на обмен углеводов, жиров и белков, и минералокортикоиды (альдостерон и др.), участвующие в регуляции водно-солевого обмена. Глюкокортикоиды подавляют также воспалительные реакции в тканях.

Недостаточность гормонов коры надпочечников может приводить к болезни Аддисона, который в 1885 г. впервые описал ее симптомы в своей монографии «Общие и местные проявления при болезни надпочечниковых капсул». В 1886 г. физиолог Броун-Секар произвел двустороннюю адреналэктомию у животных и экспериментально доказал жизненную необходимость надпочечников.

В XIX в. было также доказано, что с помощью экстрактов из тканей надпочечников можно в какой-то мере восполнить недостаточность кортикостероидных гормонов.

В конце XIX в. предпринимались неоднократные попытки лечения лиц с болезнью Аддисона при помощи экстрактов из надпочечников, которые назначались для приема внутрь.

Но так как существует множество предшественников гормонов надпочечников, их выделение было очень сложной задачей. В 1896 г. Ослер лечил больных глицериновыми экстрактами из свежих надпочечников свиней.

Однако только лишь в 1929 г. Хартманом и сотрудниками были проведены первые клинические испытания экстракта из коры надпочечников, доказавшие его очень высокую терапевтическую эффективность при болезни Аддисона.

В 1934 г. профессор клиники Мейо Эдуард Кендалл сообщил, что он смог выделить в кристаллическом виде вещество, которое он считал одним из кортикостероидов и назвал кортином.

Затем Кендалл и его сотрудники выделили в 1936 г. из экстракта коры надпочечников 22 стероидных гормона, большинство из которых оказались биологически неактивными биохимическими предшественниками глюкокортикоидов.

В то же время они сумели выделить и несколько активных форм гормонов коры надпочечников, среди которых был и кортизон.

Кендалл считал, что кортизон сможет стать ценным препаратом для лечения различных кожных и глазных заболеваний, а также для лечения ревматоидного артрита. Но количество полученного кортизона было недостаточным для проведения клинической апробации.

В 1937 г. Райхштейн выделил из надпочечников гидрокортизон, и в том же году синтезировали первый стероид – дезоксикортон, причем синтезирован он был раньше, чем выделен в чистом виде из экстракта коры надпочечников.

Затем в 1948 г. из желчных кислот был получен кортизон. Полученного кортизона хватило для проведения клинических испытаний, и в 1949 г. появились публикации о его высокой эффективности при ревматоидном артрите.

К концу 1940-х гг. Кендалл со своими сотрудниками изучил 30 из 38 этапов биосинтеза кортизона. Помощь при изучении последних этапов синтеза оказал ученый Льюис Саретт, и в конце 1945 г. в лаборатории Кендалла был синтезирован кортизон в небольших количествах, а через два года, после разработки более простого метода синтеза, стало возможным серийное производство кортизона.

В 1950 г. Кендаллом и сотрудниками был синтезирован кортизол (гидрокортизон). Хенч, Кендалл и Райхштейн проводили его подробное исследование и клинические испытания, за что были удостоены Нобелевской премии.

Свою часть премии Кендалл разделил с несколькими другими сотрудниками, принимавшими участие в синтезе глюкокортикоидов. В дальнейшем синтез новых стероидов продолжался, а основные усилия были направлены на поиск препаратов с более избирательным действием и меньшей частотой побочных эффектов, чем у гидрокортизона. В 1955 г. Герцогом и его коллегами были синтезированы преднизон и преднизолон.

Практически одновременно с введением в медицинскую практику кортизона для клинического применения стал доступен и кортикотропин. В 1927 г. было доказано, что после удаления гипофиза у животных атрофируется кора надпочечников, а в 1933 г. выяснилось, что экстракты гипофиза вызывают у животных ее гипертрофию. В 1940-е гг. из гипофиза был выделен кортикотропин в чистом виде, а в 1960-е гг. – осуществлен его синтез.

В настоящее время глюкокортикоиды являются одними из самых используемых и высокоэффективных противовоспалительных препаратов.

Однако, несмотря на их высокую эффективность, они обладают огромным количеством побочных свойств. Поэтому в последнее время появилась тенденция к сокращению их использования, в особенности системного. И если раньше глюкокортикоиды были панацеей практически от всех воспалительных заболеваний и их назначали врачи каждой специальности – от дерматологов до пульмонологов и ревматологов, то теперь эти препараты являются средством запаса.

Применение их оправданно только в том случае, когда использовались уже все возможные лекарственные препараты из других групп, а лечебного эффекта достигнуто не было.

История тестостерона и анаболических стероидов

Возможность воздействия на процессы старения человека занимала умы ученых и исследователей с древнейших времен, заставляя их искать самые разнообразные способы борьбы со старостью.

Поиски средств сохранения молодости, здоровья и достижения долголетия предпринимались уже в Древнем Китае, Индии, Греции, Египте, у великих цивилизаций Центральной и Южной Америки и предпринимаются до сих пор. Из всех средств, применяемых для продления молодости, сохранения красоты, силы и здоровья в настоящее время, наиболее часто используются (а точнее, делаются попытки к их использованию) гормональные препараты, в том числе андрогены.

В Аюрведе, например, описаны методы лечения ожирения и импотенции при помощи введения ткани яичек. О влиянии кастрации на созревание и жизнь мужчины известно уже очень давно. Кастрация, проведенная у мальчика до периода полового созревания, останавливает развитие вторичных половых признаков.

В Китае было прекрасно известно о том, как влияют половые гормоны на поведение и здоровье человека. Еще в 725 г. в своей фармакопее «Бэньцао шии» Чэнь Цанци описывал использование плацентарной ткани, которая, как теперь известно, богата эстрогенами, а в XIV в. Чжу Чжэньхэн призывал к применению плаценты для лечения различных заболеваний, в том числе и половой слабости.

В 1378 г. Цзуци писал в своих трудах, что рост волос на лице мужчины определяется половыми гормонами – «внешним проявлением могущества мужского семени является борода». Подобно ему, Ван Шичжэнь в 1575 г. в своей книге «Лейюань» пишет, что «борода имеет отношение к почкам и яичкам». В 1596 г. в труде «Бэньцао ганму» Ли Шичжэнь рассказывал о многочисленных препаратах, которые изготавливались из ткани яичек, взятой у кабанов, кобелей или баранов.

Эти препараты предназначались для лечения таких мужских заболеваний, как половое бессилие, сперматорея, гипогонадизм, импотенция и другие болезни, которые в наше время лечат андрогенами.

На Западе подобные наблюдения и соответствующие выводы были сделаны намного позже, лишь в XVIII в.: Теофил Броди (1722–1776), наблюдая результат выпадения функций половых желез мужских и женских кастратов, пришел к заключению, что каждый орган является местом образования специфической субстанции, которая поступает в кровь и оказывает свое определенное действие на весь организм.

Таким образом, он один из первых высказал предположение о гуморальной регуляции функций организма. В 1849 г. немецкий профессор Адольф Бертольд в ходе экспериментов доказал, что последствия кастрации у петуха исчезают при реимплантации удаленных яичек: он пересадил кастрированному петуху яички и тем самым сохранил у него облик петуха. Так Бертольд показал, что химические вещества, продуцируемые пересаженными яичками, оказывали влияние на весь организм.

Несмотря на свою убедительность, опыты Бертольда, однако, не получили сразу широкого применения, были вскоре забыты, и лишь спустя много лет им было уделено заслуженное внимание, а применение лекарственных веществ животного происхождения получило научное признание.

В 1855 г. Клод Бернар установил принципы внутренней секреции, а в 1889 г. Броун-Секар определил, что каждая отдельная клетка организма выделяет особые вещества, поступающие в кровь. Его работами, а в дальнейшем и работами и других ученых было доказано, что все процессы в организме человека и животных находятся под регулирующим воздействием особых активных химических веществ, которые назвали гормонами.

Родоначальником заместительной терапии андрогенами считается выдающийся невропатолог и физиолог Чарльз Эдуард Броун-Секар (1817–1894). Именно он в конце XIX в. предположил, что сексуальная и физическая слабость пожилых мужчин обусловлена снижением функции яичек, и активно развивал свою идею.

Основываясь на своих теориях, ученый стал приготавливать экстракты из семенников кроликов, а затем из семенников молодых быков.

В возрасте 72 лет он, как истинный исследователь, сделал себе самому подкожную инъекцию экстракта из тестикул собаки и морской свинки, после чего на заседании Французского научного общества сообщил о значительном улучшении физического самочувствия.

Его работа послужила началом массового увлечения введением препаратов тестикул с целью сохранения молодости в конце XIX – начале XX в. В 1926 г. профессор Чикагского университета Фред Котч пытался выделить чудесный экстракт, экспериментируя с фракционированием, экстрагированием и дистиллированием сотен килограммов бычьих яичек. Хотя, как выяснилось позднее, выводы Броун-Секара были результатом его собственного самовнушения, но после опубликования итогов испытания изготовленного им препарата у него нашлось много последователей. На фармацевтический рынок стали поступать в огромном количестве разнообразные препараты, приготовленные из всевозможных органов различных животных.

Процесс же непосредственного выделения и синтеза одного из андрогенов – тестостерона – шел относительно медленно из-за сложности строения его молекулы.

Только лишь в 1935 г. Эрнст Лако сумел выделить из тестикул быка «кристаллический мужской гормон», и в этом же году немецкий биохимик А. Бутенандт впервые выделил в чистом виде три половых гормона – эстрадиол, андростерон и тестостерон. Им было установлено, что в молекуле всех трех гормонов присутствует одинаковая структура, которая была названа стероидной.

Чуть позже югославский химик Леопольд Ружичка сообщил о методе синтеза тестостерона из холестерина, и тестостерона пропионат в 1937 г. стал первым лекарственным препаратом из группы андрогенных стероидов, выпускаемых фармацевтической промышленностью.

Через четыре года, в 1939 г., Ружичка и Бутан получили Нобелевскую премию за открытие метода синтеза тестостерона из холестерина. А через год после синтеза тестостерона было сообщено об успешном лечении мужского климакса эфиром тестостерона – пропионатом.

С этого времени началась эпоха препаратов андрогенов, применяемых для уменьшения симптомов мужского старения и широкая реклама всевозможных тестостеронсодержащих средств. Однако в большинстве случаев применение этого гормона не имеет медицинского обоснования, и лица, желающие продлить свою молодость и силу, не задумываются или не знают о множестве неприятных и часто даже опасных последствий такого лечения. Исследования по действию тестостерона на организм и сокращению побочных эффектов все еще продолжаются, а попытки сохранить молодость при помощи сомнительных препаратов и без наблюдения врача могут закончиться весьма плачевно.

История применения мужских половых гормонов с анаболической целью, т. е. для наращивания мышечной массы, длится не меньше, чем история их использования для сохранения молодости.

Еще в Древней Греции тестикулы крупного рогатого скота высушивали, растирали в порошок и давали атлетам. А проблема увеличения мышечной массы занимала умы не только спортсменов, но и многих ученых.