Супергены. На что способна твоя ДНК?

«Геном человека» и другие исследования

Благодаря генетической революции, которая происходит вокруг нас, у людей появился новый мощный союзник в борьбе за счастье. Идея о том, что ДНК содержит в себе код жизни, не нова. Но идея, что свои гены можно использовать, явно новая. ДНК не закрыта как замороженный банковский счет, с которым ничего нельзя сделать. И железная хватка концепции «биологии как предназначения», о которой мы уже упоминали на страницах этой книги, уже не так сильна, как прежде. Наука изменений рассказывает о бесконечных возможностях, которые заключены в ДНК. Но чтобы в полной мере это понять, мы должны изучить ДНК во всей ее фантастической сложности.

Эволюция всей жизни на планете заключена в дезоксирибонуклеиновой кислоте – таково полное научное название ДНК. Длина одной нити ДНК составляет три метра, но в ядре клетки она занимает пространство всего в 2–3 кубических микрона (1 микрон = 1 миллионной части метра). Около 3 % ДНК сосредоточено в генах, обеспечивая ресурс для белков и рибонуклеиновых кислот (РНК). Вместе с жирами, водой и огромным количеством полезных микроорганизмов они образуют ваше физическое тело. С точки зрения генетика, вы – сложноорганизованная колония, которая построена при помощи ДНК и постоянно перестраивается.

Надстройки организма проходят постоянную проверку, в основе которой лежит ваш образ жизни. То, что носит название экспрессии генов – а именно тысячи химических соединений, которые гены постоянно производят, – крайне пластично. Это идет вразрез с тем, что в основном известно многим людям и во что они верят. Например, сколько раз вы слышали такие расхожие фразы, как «Да он просто вылитый N», «Яблоко от яблони недалеко падает» или «Он весь в своего папашу»? Насколько же эти поговорки правдивы? Действительно ли мы всего лишь повторяем биологию и продолжаем личность своих родителей с небольшими изменениями?

Новая генетика говорит: нет. Как и ваш мозг, который постоянно реагирует на каждый выбор, который вы совершаете, ваш геном так же восприимчив. Пока гены, которые вы унаследовали от родителей, не изменятся, ваши уникальные схемы останутся неизменными на протяжении всей вашей жизни; экспрессия генов изменяется очень плавно и зачастую очень быстро. Но есть и другие гены, восприимчивые к негативным изменениям, происходящим под влиянием диеты, заболевания, стресса и других факторов. Поэтому каждый выбор, который мы делаем в отношении образа жизни, находит отражение на генетическом уровне. Информация, которая воспринимается телом, обретает физическую форму целиком и полностью через экспрессию генов. Что еще удивительнее, как мы увидим дальше, то, как вы обращаетесь со своим телом сейчас, может отразиться на благополучии ваших детей и внуков в далеком будущем.

Кроме ДНК, геном включает в себя особые белки, которые составляют его опору и «подушку». Сама ДНК состоит из четырех химических оснований, пары которых образуют перемычки на двойной спирали.

Двойная спираль ДНК

Четыре основания – это аденин (сокращенно А), тимин (Т), цитозин (Ц) и гуанин (Г). То, что основу каждой формы жизни на Земле составляют всего четыре буквы, никогда не перестает удивлять. Именно так из простого возникает сложное: «А» образует пару с «Т», «Ц» – с «Г». Ваш уникальный геном несет в себе 3 миллиарда оснований, которые вы унаследовали от каждого из родителей. Эти 3 миллиарда оснований делятся на 23 хромосомы, пронумерованные от 1 до 22, плюс половые хромосомы X и Y. От матери ребенок всегда наследует хромосому X. Если ребенок наследует от отца хромосому Y, его пол мужской, если хромосому X – женский. Поскольку каждый из родителей отдает вам 23 хромосомы и 3 миллиарда оснований ДНК, ваши клетки содержат в целом 46 хромосом и 6 миллиардов оснований. Этого уже достаточно, чтобы увидеть, как природа запаслась строительным материалом, чтобы всего из четырех букв вылепить моль, мышь или Моцарта.

Действительно ли мы всего лишь повторяем биологию и продолжаем личность своих родителей с небольшими изменениями? Новая генетика говорит: нет.

Завершение в 2003 г. эпохального проекта «Геном человека» и последующих исследований принесло удивительные, а порой даже ошеломляющие результаты. Например, факт, что наш геном содержит 20 000 генов, что намного меньше, чем мы могли себе представить. Мы считаем Homo sapiens самой высокоразвитой формой жизни на Земле, но это не означает, что у него больше всех генов. Так, в геноме риса, в котором содержится всего 12 пар хромосом, насчитывается 55 000 генов! Как же наш вид обходится меньшим количеством генов, чем рисовое зернышко? Ответ заключается в том, насколько эффективными стали наши гены и какое количество различных белков могут они произвести. Ключ ко всему – экспрессия генов.

В отличие от генов риса, каждый из наших генов может производить множество различных версий одного и того же белка, каждый из которых выполняет свою функцию в организме, слегка отличающуюся от функции другого; они могут либо служить строительным материалом клеток, либо регулировать их работу. Благодаря эволюции человеческой ДНК мы получили больше биологических функций при меньшем количестве генов. Экономия на масштабе вместе с избыточностью (которая обеспечивает запасной материал, благодаря чему выживание не зависит от одной только генетической системы) – основное правило эволюции. Наши гены до сих пор эволюционируют, чем, так сказать, и повышают свою ценность. Более того, у самых ценных для выживания нашего вида генов есть резервные копии на случай, если какой-нибудь из них будет поврежден из-за вредоносной мутации.

А теперь давайте поговорим об эффективном и продвинутом мышлении!

Становясь уникальными

Даже если вы знаете только эти основные факты, вам будет ясно, что набор генов дважды уникален. Во-первых, уникальны гены, с которыми вы родились и которые никто не может воспроизвести, если у вас нет однояйцевого близнеца. Во-вторых, вы уникальны тем, что делают ваши гены в данный момент, потому что именно эта деятельность и есть ваша история, книга жизни, которую пишете вы сами. Результат любого выбора, который вы совершаете в течение жизни («Пойти в спортзал или остаться дома?», «Посплетничать ли с коллегами на работе или не совать нос в чужие дела?», «Пожертвовать ли денег на благотворительность или отложить на собственный банковский счет?»), зависит от одного вопроса: «Что я велю делать своим генам?» Спор между вами и вашим геномом – определяющий фактор вашего настоящего и будущего.

Однако уникальным вас делает не весь геном. Среди 3 миллиардов оснований ДНК уникально лишь каждое тысячное. Это значит, что родители передали вам 3 миллиона оснований ДНК, которые отличают вас от других представителей человеческого рода. Эти различия называются вариантами ДНК. Вариант ДНК иногда может означать, но редко гарантирует определенные заболевания при нормальной продолжительности жизни или просто повышает риск этих заболеваний без гарантии, что они обязательно проявятся. Например, на одной из 3 миллиардов «перемычек» двойной спирали у вас может находиться основание «А», а у вашего брата или сестры – «Т». Это может означать предрасположенность у вас к таким заболеваниям, как болезнь Альцгеймера или определенная форма рака, в то время как у вашего брата или сестры такой предрасположенности нет.

Вопреки общественному восприятию, не существует никаких «генов болезни». Все гены хорошие и все нужны для того, чтобы организм нормально выполнял свои функции. Они заключают в себе варианты, которые могут вызвать проблемы. Положительный момент в этом то, что некоторые мутации повышают сопротивляемость некоторым заболеваниям. Например, несколько редких семейных линий дали практически полный иммунитет к заболеваниям сердца. Не важно, сколько эти люди употребляют жирной пищи, содержащийся в ней холестерин не перерабатывается в жиры крови и не запечатывает коронарные артерии бляшками. Генетики нашли эти группы людей и обнаружили, какой именно вариант дал им сопротивляемость заболеваниям. По тому же принципу выделяют редкие группы людей, у которых практически вся семейная линия страдает от болезни Альцгеймера, проявлявшейся у них в молодом возрасте. Их также следует изучить, чтобы узнать, существует ли некий генетический признак, которым обусловлен столь неблагоприятный результат.

Руди повезло принимать непосредственное участие в самых первых событиях нынешней генетической революции. Когда им с коллегой д-ром Джеймсом Гуселлой было за двадцать, они работали над расшифровкой генома человека в Многопрофильной больнице Массачусетса и были первыми в мире исследователями, которые вычислили ген, вызывающий заболевание; для этого они отслеживали естественные вариации ДНК в геноме. В своем знаковом исследовании они смогли показать, что ген, вызывающий болезнь Хантингтона, находится на хромосоме 4. До этого было совершенно неясно, что вызывает это заболевание, и ни у кого не было ни одной подсказки.

Некоторые варианты могут быть общими и присутствовать у более чем 10 % всех людей, а другие – только в виде отдельных редких мутаций. Из-за одного генетического варианта у вас может быть предрасположенность к определенным заболеваниям или типам поведения, и именно поэтому исследование сосредоточено на роли генов в развитии болезни Альцгеймера или депрессии. Еще некоторые варианты вообще ни на что не влияют, по крайней мере, на этом этапе эволюции человека. Ваш собственный «отпечаток» ДНК основан на наборе вариантов, который вы унаследовали. Это определяет работу и структуру сотен тысяч разновидностей белков в вашем организме.

Гены, которые дают вам неизменные характеристики, например, голубые глаза или белокурые волосы, называются «генами с полной пенетрантностью», и их абсолютное меньшинство – всего 5 % от общего количества. Но в подавляющем большинстве случаев в отношении здоровья и личности вашу генетическую судьбу можно изменить. Гены – всего лишь один из компонентов почти бесконечного взаимовлияния ДНК, поведения и окружающей среды.

Об этом говорили и в недавнем исследовании аутизма (опубликованном в журнале «Nature Medicine»), очень сложного расстройства, имеющего целый спектр разновидностей, над которым Руди тщательно работал на протяжении всей своей карьеры. Образ ребенка, страдающего аутизмом, который преподносят нам средства массовой информации, всегда основан на состоянии полного ухода в себя, в котором ребенок почти не реагирует на какие бы то ни было внешние раздражители. Он полностью потерян в себе и раскачивается взад-вперед или болтает что-то бессвязное и повторяет одни и те же движения, как робот. Его эмоции либо недоразвиты, либо отсутствуют. Родители в отчаянии пытаются пробиться за эту оболочку.

Но в некоторых семьях бывают двое детей с аутизмом и очень часто родители говорят, что их поведение сильно отличается друг от друга. Это впечатление подтвердилось новым исследованием, в котором приняли участие братья и сестры с аутизмом. Ученые исследовали 85 семей с двумя детьми, в которых обоим детям был диагностирован аутизм. Благодаря технологиям общегеномного исследования ассоциаций и определения последовательности полного генома стало возможно рассмотреть миллионы вариантов ДНК в геноме. Целью исследования стали 100 вариантов, которые генетически ассоциировались с более высоким риском развития аутизма. Ко всеобщему удивлению, только у 30 % братьев и сестер, страдающих аутизмом, наблюдались одинаковые мутации ДНК, у 70 % детей они были разными. В группе с одинаковыми мутациями двое детей с аутизмом вели себя более или менее похоже. Но в группе детей с разными мутациями ДНК поведение братьев и сестер различалось. Это говорит о том, что аутизм уникален, поскольку уникален каждый человек. Даже если исследователи изучат геном многих тысяч детей с аутизмом, будет невероятно сложно определить биологическую основу этого заболевания.

В большинстве случаев в отношении здоровья и личности вашу генетическую судьбу можно изменить. Гены – всего лишь один из компонентов почти бесконечного взаимовлияния ДНК, поведения и окружающей среды.

К сожалению, мы не можем предсказать развитие аутизма, что снова возвращает нас к неопределенности. Шанс, что в семье с четырьмя и более детьми будет двое детей с аутизмом, крайне невелик и составляет 1 к 10 000. Как сообщается в «New York Times», двое супругов из Канады, у которых уже были один ребенок с серьезным расстройством аутического спектра и один ребенок без каких-либо проблем в развитии, обратились к врачу, так как намеревались родить третьего малыша и хотели знать, насколько велик риск, что у него разовьется аутизм. Чтобы составить прогноз, врачи исследовали геном самого старшего ребенка с аутизмом. Паре сказали, что шансы на рождение ребенка с аутизмом невелики, а если заболевание и разовьется, то не в форме серьезного расстройства.

В действительности же у третьего ребенка этой пары развилось серьезное расстройство аутического спектра. Супруги сообщили, что поведение обоих детей-аутистов отличается друг от друга. Один достаточно открыт и подбегает на улице к незнакомым людям, а другой держится замкнуто. Один любит играть на компьютере, а второму это не интересно. Один любит бегать, а второй предпочитает сидеть на месте.

Это следствие разнообразия. Не имеет значения, сколько генетических образцов вы берете от людей в прошлом, следующий ребенок будет практически непредсказуем.

Гены четко определяют некоторые факторы, например, проявления ряда редких форм заболевания; в большинстве же случаев генные варианты, которые мы наследуем, дают нам всего лишь предрасположенность к заболеванию. То же самое можно сказать и о генетической предрасположенности к определенным типам личности и поведения. Подводя итог: мы делаем то, что ощущаем, и исходя из того, как видим мир; кроме того, условия окружающей среды, в которой мы находимся, сильно влияют на гены, которые мы наследуем. Никто не может дать точную цифру и сказать, насколько интенсивное влияние необходимо для экспрессии наших генов. Однако больше нет сомнений в том, что ваше влияние играет важную роль, потому что оно постоянно.

Стало возможно восстановить геном неандертальцев из их останков, но, независимо от того, как тщательно изучат их гены, по ним нельзя будет наблюдать будущую эволюцию человека. Не существует гена математики или естественных наук. Если сравнить гены Моцарта и скрипача-любителя, будет невозможно определить, кто из них был гением музыки. Даже самые основные прогнозы оказываются далеко не простыми. Женщина, ждущая ребенка, возможно, захочет узнать, насколько высоким он станет, когда вырастет. Единого гена роста не существует. На данный момент считается, что за это отвечают более 20 генов. Даже если вы сможете спрогнозировать, как эти двадцать генов себя проявят, в лучшем случае вы получите половину ответа. Такие факторы окружающей среды, как питание, причем как матери, так и ребенка, составят вторую половину.

Давайте представим, что в будущем генетика при помощи некоего суперкомпьютера сможет учесть все физические факторы, которые влияют друг на друга. Но даже при наличии всех этих данных прогноз, насколько высоким окажется ребенок, когда вырастет, будет неточным, поскольку всегда могут возникнуть непредвиденные обстоятельства. Например, существует такое условие, как психологическая низкорослость, при котором рост ребенка в условиях семейного насилия замедляется. За счет связи тела и разума психологический фактор, который усугубился из-за вредного эмоционального воздействия, получил физическое выражение. В двух словах, с помощью алфавита ДНК можно написать неограниченное количество «слов», и какими они будут, неизвестно.

Иногда можно вживую наблюдать, как жизненный опыт меняет ДНК человека. На конце каждой хромосомы есть участок ДНК под названием теломера, который защищает хромосому от разрушения подобно наконечнику на шнурке от ботинка. Мы становимся старше, и наши теломеры сокращаются с каждым новым делением клетки. После того как клетка поделится десятки раз, теломеры становятся настолько короткими, что наступает сенесценция (старение) клетки, которая означает, что клетка больше не способна делиться. За этим следует отмирание клетки и отсутствие новых клеток, которые бы ее заменили.

Выяснилось, что образ жизни людей также влияет на теломеры. Ученые из Университета Дьюка исследовали образцы ДНК пятилетних детей и позже образцы ДНК тех же детей, которые взяли у них в возрасте десяти лет. Ученые знали, что некоторые из них подвергались физическому насилию, травле или наблюдали жестокие семейные скандалы. Теломеры тех детей, чей опыт был наиболее тяжелым и стрессогенным, разрушались быстрее всех. Другие же исследователи отмечают, что физические упражнения и медитация способствуют увеличению длины теломер.

Выводы основательны. На долголетие влияют не только варианты ДНК, которые вы наследуете в отдельных генах от своих родителей. То, что происходит с вами сейчас, возможно, проявится завтра в структуре ваших хромосом.

Одно из самых увлекательных путешествий в новую генетику посвящено жизненному опыту и нашим генам. Человеческое существование невероятно сложное, и из-за этого трудно понять, как гены реагируют на повседневную жизнь. Иногда они это делают, и мы начали выяснять, как им это удается. Это и есть тема следующей главы нашей книги, в которой открывается множество новых возможностей, но в то же время возникает и множество загадок.

Как изменить свое будущее

Появление эпигенетики

То, что позволяет генам быть гибкими, изменчивыми и оказывать взаимное влияние друг на друга, входит в сферу изучения новой отрасли под названием эпигенетика. Греческое слово «эпи» означает «над», таким образом, эпигенетика изучает то, что находится на вершине генетики. Физически это оболочка или белки, которые окружают и амортизируют каждую нить ДНК. Вся эта структура называется эпигеномом. Исследование эпигенома на сегодняшний день, возможно, самое захватывающее во всей области генетики, поскольку именно оно выяснило, что гены могут переключаться из активного состояния в неактивное. А что, если мы можем контролировать эти переключения добровольно? От перспектив у любого смелого ученого-генетика кружится голова.

В 1950-е гг., еще до того, как появились догадки о существовании эпигенома, английский биолог Конрад Уоддингтон впервые предположил, что развитие человека от эмбриона до пожилого возраста не «вмонтировано на аппаратном уровне» в ДНК. Потребовались десятки лет, чтобы новая тенденция о генном «программировании» завоевала популярность, сменив знакомое всем утверждение о неизменности генов. Но в конечном счете игнорировать некоторые аномалии стало невозможно. Классический тому пример – однояйцевые близнецы, поскольку они рождаются с идентичным набором генов. Если у них в ДНК «вмонтировано на аппаратном уровне» одно и то же, то им должно быть биологически предопределено прожить абсолютно одинаковую жизнь.

Гены могут переключаться из активного состояния в неактивное. А что, если мы можем контролировать эти переключения добровольно?

Однако этого не происходит. Однояйцевые близнецы с вероятно одной и той же геномной ДНК могут сильно отличаться друг от друга в зависимости от их образа жизни и от того, как это интерпретируется в активность генов. Если вы знакомы с близнецами, вы, вероятно, слышали, что они говорят о том, как отличаются друг от друга. Для того чтобы получилась личность, нужно нечто большее, чем общий геном. Можно построить по одним и тем же чертежам два одинаковых здания, но приспособить их под совершенно разные цели. Например, известно, что шизофрения обусловлена в том числе и генетически, но если один из близнецов страдает шизофренией, то вероятность, что ею будет страдать второй, составляет лишь 50 %. Эта загадка требует дальнейшего обсуждения, но вы уже можете убедиться в неоднозначности подхода к биологии как предназначению. Эпигенетика зародилась тогда, когда генетика сосредоточилась на способах контроля экспрессии генов. Оказалось, что гибкость этих способов контроля, как и нейропластичность мозга, – один из самых ценных подарков, которые мы получили от жизни.

Притом что у всех клеток в вашем организме в основном одна и та же последовательность ДНК и генетический код, каждая из примерно 200 разновидностей клеток обладает своей структурой и выполняет свои функции. Нейрон под микроскопом настолько отличается от клетки ткани сердечной мышцы, что сразу и не скажешь, что ими управляет одна и та же ДНК. Гены запрограммированы создавать множество различных клеток из стволовых клеток, «предшественниц» всех зрелых клеток. Например, стволовые клетки в вашем костном мозге раз в несколько месяцев замещают отмершие клетки крови. У мозга также есть свой пожизненный запас стволовых клеток, что позволяет создавать новые нервные клетки в любой период жизни – прекрасные новости для пожилых людей, которые хотят сохранить жизненную энергию и ясный ум как можно дольше.

Мы только начинаем понимать «программное» наследование, и каждый этап этого понимания приносит свои сюрпризы. Проведенное в 2005 г. исследование д-ра Майкла Скиннера показало, что у четырех поколений потомства крысы, которой во время беременности вводили препараты, подавляющие сексуальную функцию, возникли проблемы с фертильностью. Что удивительно, следующее поколение наследовало проблемы с фертильностью от самцов через химические метки ДНК, известные как метильные группы, которые и были «программируемым» наследуемым признаком, как и последовательность ДНК родителей. Мы знаем, что это не «аппаратный» наследуемый признак, поскольку собственно последовательность ДНК в генах остается одной и той же.

Последовательность ДНК в генах

Если ДНК – склад миллиардов лет эволюции, то эпигеном – это склад кратковременной активности генов, как недавней, так и продолжающейся у одного, двух или нескольких поколений. То, что память может наследоваться, для биологии не ново. Кости плавников древних рыб имеют ту же структуру, что и лапы млекопитающих, и наши собственные руки. Эта память несомненно носит «аппаратный» характер, поскольку каждому виду рыб, медведей, енотов и людей потребовались миллионы лет, чтобы обрести постоянство. Новое в эпигенетике то, что память личного опыта – вашего собственного, вашего отца или прапрабабушки – может незамедлительно передаваться.

Это диктует нам единственную и самую важную идею новой генетической революции. Эпигеном позволяет генам реагировать на опыт. Они не изолированы и открыты миру так же, как и вы сами. Это открывает возможность передавать свои физические и психологические реакции на проявления повседневной жизни через программируемые наследуемые признаки. Говоря проще, когда вы настраиваете свои гены на здоровый образ жизни, вы создаете «супергены». В прежние времена, когда считалось, что только ДНК передается от родителей к потомству, такая возможность представлялась чем-то из области фантастики. Однако в процессе эпохального исследования в 2003 г. ученые взяли две группы мышей с мутантным геном, благодаря которому они получили при рождении желтую шерсть и ненасытный аппетит. Таким образом они были генетически запрограммированы на переедание вплоть до ожирения.

Исследователи кормили одну группу обычной для мышей едой, а в рационе второй группы присутствовали пищевые добавки (фолиевая кислота, витамин B

, холин и продукт сахарной свеклы бетаин). Оказалось, что потомство мышей, в рационе которых присутствовали пищевые добавки, выросло с бурой шерстью и нормальным весом, несмотря на мутантный ген. Удивительно, что питание их матери преодолело действие гена. В поддержку этого открытия в результате еще одного исследования обнаружилось, что потомство мышей от самок, в рационе которых не хватало витаминов, было больше склонно к ожирению и другим заболеваниям. Таким образом, питание матери может повлиять на развитие ребенка даже сильнее, чем считалось прежде.

Выводы из этих исследований были революционными в нескольких направлениях. Первое: эпигеном всегда реагирует на повседневную жизнь. То, что происходит с вами сейчас, записывается на эпигенетическом уровне и, если люди делают то же, что и мыши, возможно, передается последующим поколениям. И тогда ваши генетические предрасположенности будут принадлежать не только вам. Это своего рода конвейер, на который каждое поколение добавляет свой вклад.

Результаты исследования 2005 г. показали, что дети женщин, которые стали свидетелями террористической атаки на Всемирный торговый центр, когда были беременны, унаследовали от матерей повышенный уровень кортизола – гормона стресса. Травматический опыт, который пережила в детстве ваша мать или бабушка, может изменить вашу личность и передаться вам в виде предрасположенности к тревожности или депрессии. Если геном – это только архитектурный чертеж жизни, то эпигеном – это и инженер, и бригада строителей, и руководитель проекта вместе взятые.

Голландская загадка

Мы уже говорили о том, что привело к этой революции: эпигенетика. Эпигенетика изучает изменения в активности генов, которые вызваны изменением повседневной жизни и которые не требуют изменений в последовательности ДНК, т. е. мутаций. В этих изменениях задействован некий механизм переключения, который, впрочем, не ограничивается простыми операциями «включить-выключить». Переключение ДНК оказывается таким же сложным, как и поведение людей. Давайте поразмышляем о такой простой поведенческой реакции, как потеря самообладания. Гнев может вспыхнуть и погаснуть, как включенный и выключенный свет, или же кипеть некоторое время. Гнев можно не показывать, создавая видимость контроля над эмоциями. Когда гнев вспыхивает, он может быть как сильным, так и слабым. Каждый представляет эти различия, поскольку все мы хоть раз встречали как вспыльчивых, так и хладнокровных людей. Сами мы тоже знаем, как подавить гнев, но в то же время сопротивляемся этому.

А теперь давайте интерпретируем эту ситуацию с точки зрения генной активности с применением все тех же переменных. Любую активность, на которую способен ген, можно скрыть или приглушить. Она может выражаться частично, иногда проявляться, иногда затихать, как если бы ее включало пусковое устройство, которое запускает стабилизатор температуры. И, подобно тому, как гнев переплетается с остальными нашими эмоциями, наши гены тоже взаимосвязаны. Кажется все более правдоподобным, что сложность любого личного опыта имеет эквивалент на микроуровне.