Фармакология. Конспект лекций для вузов

VII. Вальпроаты (стимуляторы центральных ГАМК-органических процессов): ацедипрол.

VIII. Ламопериджин (блокатор центральных возбуждающих нейромедиаторных аминокислот).

IX. Разные противосудорожные препараты: хлоракон (бекламид), метиндион, фелбамат, хлоралгидрат, мидокалм, баклофен, дантролен, тизанидин, миолгин.

2. Действие на организм противосудорожных средств

Дифенин стабилизирует мембраны, увеличивает выход натрия из клеток, угнетает посттетаническую потенциацию. Эффективен при всех формах эпилепсии, кроме абсансов. Специфически устраняет дигиталисные желудочковые экстрасистолы. В инъекционной форме применяется внутривенно при эпилептическом статусе. При регулярном применении возможные мозжечковые расстройства (атаксия, нистагм, диплопия, головокружения), гиперплазия десен, тошнота, рвота, кожные высыпания. Вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, ускоряя собственный метаболизм, метаболизм других веществ – витамина D (остеомаляция), фолиевой кислоты (анемия).

Фенобарбитал применяется в субгипнотических дозах, повышает поры возбудимости нейронов. Увеличивает время психомоторных реакций. Способен кумулироваться и вызывать зависимость. Активирует микросомальные ферменты печени. При эпилептическом статусе вводят натрия фенобарбитал внутривенно или внутримышечно.

Натрия вальпроат – карбоксильная кислота с разветвленной цепью. Угнетает ГАМК в центральной нервной системе. Вызывает тошноту, атаксию, сонливость.

Карбамазепин структурно сходен с имизином. Угнетает возбудимость нейронов, улучшает психическое состояние, замедляет психомоторные реакции. Активирует микросомальные ферменты печени. Иногда усугубляет течение эпилепсии у детей. Возможны диспепсия, сонливость, нарушение кроветворения, аллергия. Является препаратом выбора при некоторых невралгиях (например, при тригеминии).

Клоназепам взаимодействует с бензодиазепиновыми рецепторами, усиливая эффекты ГАМК. Вводят внутривенно медленно при эпилептическом статусе.

При неправильном применении лекарств возможен рецидив приступов, которые труднее поддаются лечению, поэтому на практике выработаны определенные правила применения противоэпилептических средств:

• индивидуальный подбор одного препарата в начале лечения;

• скользящая замена другим препаратом при неэффективности первого;

• комбинирование препаратов при неэффективности монотерапии;

• длительное назначение (несколько лет) при хорошем эффекте с постепенной отменой препарата

Лекция 18. Психотропные средства

1. Нейролептики: механизм действия и основные эффекты

Лекарственные средства, ослабляющие или устраняющие продуктивные симптомы психозов – бред и галлюцинации (избирательное антипсихотическое действие), задерживающие или обрывающие их дальнейшее развитие (общее антипсихотическое действие), называются нейролептиками, или антипсихотическими средствами. В спектре психотропной активности нейролептиков в той или иной степени присутствует и седативное (успокаивающее) действие.

Считается, что антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено блокадой (угнетением) ими дофамин-2-рецепторов лимбической системы головного мозга, что приводит к ослаблению дофаминергической нейропередачи, интенсивность которой (как предполагается) увеличена при психозах. При этом не исключено, что в механизме развития психотропных эффектов нейролептиков определенное значение имеет их способность влиять на межнейронную синаптическую передачу, осуществляемую посредством серотонина, ацетилхолина, глутамина, ГАМК и, возможно, других нейромедиаторов.

Нейролептики классифицируются по химическому строению.

I. Производные фенотиазина: аминазин (хлорпромазин), трифтазин, алимемазин, пропазин (промазин), левомепразин, метеразин, этаперазин, метофеназат (френолон), фторфеназин, тиопроперазин (мажептил), пинотиазин (пинортил), нерициазин, тиоридазин (сонапакс).

II. Производные тиоксантена: хлорпротиксен (тарасан).

Производные бутирофенона: галоперидол, трифлуперидол, дроперидол, бенперидол.

III.. Производные дифенилбутилпипередина: флумпиринен (ИМАП), пимозид (орап), пенфлюридол (сенап).

IV. Производные дибензодиазепина: азалептин (клозепин).

V. Производные индола: карбидин.

VI. Замещенные бензамиды: сульпирид, тиапирид.

С угнетением медиаторной активности дофамина связаны в значительной мере не только антисептическая активность нейролептиков, но и вызываемый ими основной побочный эффект – нейролептический синдром (экстрапирамидные расстройства, сходные с паркинсонизмом). Это действие объясняют блокирующим влиянием нейролептиков на подкорковые образования мозга (черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая межкортикальные области), где локализовано значительное количество рецепторов, чувствительных к дофамину. Из наиболее известных нейролептиков на норадренергические рецепторы сильнее влияет аминазин, левомепразин и тиоредазин, а на дофаминергические – фторфеназин, галоперидол, сульпирид.

Побочные экстрапирамидные эффекты полностью не коррелируют с антипсихотической активностью разных нейролептиков, что свидетельствует о неодинаковой чувствительности различных дофаминергических структур мозга к разным химическим соединениям; это создает перспективы для получения нейролептиков с избирательным антипсихотическим действием без выраженных побочных экстрапирамидных эффектов. Отмечено также, что меньшее побочное экстрапирамидное действие наблюдается обычно у нейролептиков, обладающих большей антихолинергической активностью. Действительно, соединения, обладающие холинергическими свойствами, оказывают антипаркинсонический эффект.

Одним из нейролептиков с выраженной антипсихотической активностью, практически не вызывающим экстрапирамидного побочного действия, является препарат азалептин (клозепин, лепонекс).

Нейролептики, вызывающие более выраженные экстрапирамидные явления, обладают более сильной каталептогенной активностью, что может найти объяснение в блокировании дофаминовых рецепторов.

Влиянием на центральные дофаминовые рецепторы объясняют механизм некоторых эндокринных нарушений, вызываемых нейролептиками, в том числе стимуляцию лактации. Блокируя дофаминовые рецепторы гипофиза, нейролептики усиливают секрецию пролактина. Они также тормозят секрецию кортикотропина и соматотропного гормона.

Фармакокинетически большинство нейролептиков характеризуется хорошим всасыванием при разных путях введения. Они проникают через гематоэнцефалический барьер, однако накапливаются в мозге в значительно меньших количествах, чем во внутренних органах. Метаболизируются в печени и выделяются с мочой, частично с калом.

Большинство нейролептиков имеют короткий период полусуществования в организме. Созданы специальные пролонгированные препараты: фторфеназин-декноат, флутпирилен, пимозид.

2. Краткая характеристика препаратов

Аминазин обладает центральным и периферическим нейротропным действием, оказывает влияние на исполнительные органы и обмен веществ. Препарат обладает довольно слабым антипсихотическим и выраженным седативным действием. При длительном нарушении может вызывать экстрапирамидные нарушения. В больших дозах оказывает гипнотическое действие, способствует развитию поверхностного сна.

Уменьшая супраспинальные (исходящие из ретикулярной формации) тонические влияния на спинальные мотонейроны, приводит к снижению двигательной активности (миорелаксирующее действие). Угнетает центр теплопродукции, способствует развитию гипотермии. Оказывает противорвотное действие, блокируя дофаминовые рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Потенцирует действие веществ, угнетающих центральную нервную систему, средств для наркоза, наркотических анальгетиков, снотворных. Обладая заметным альфа– адреноблокирующими свойствами, проявляет гипотензивное действие.

Оказывает М-холиноблокирующее действие: снижает секрецию бронхиальных и пищеварительных желез, является спазмолитиком миотропного действия, оказывает выраженное антигистаминное действие (блокада гистаминовых Н1-рецепторов).

Аминазин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта (25–30 %) т. е. характеризуется низкой биодоступностью, интенсивно метаболизируется в печени, выводится почками и кишечником в виде метаболитов, часть из которых биологически активна.

Другие нейролептики по мере возрастания антипсихотической активности распределяются следующим образом: хлорпротиксен – сульпирид – аминазин – клозепин – трифтазин – галоперидол – фторфеназин.

Седативное действие наиболее выражено у хлорпротиксена, аминазина, лепонекса. Некоторые нейролептики наряду с элементами седативного проявляют активирующее (растормаживающее психику) действие: сульпирид, галоперидол, фторфеназин, трифтазин. Дроперидол используют в нейролептанальгезии (комбинированный препарат дроперидол + фентанил).

У нейролептиков, обладающих высокой антипсихотической активностью, вегетотропное побочное действие проявляется в меньшей степени.

Назначают нейролептики при психозах, в комплексе средств лечения лекарственной зависимости к наркотическим анальгетикам и этиловому спирту, как противорвотное и противоикотное средство, как средство премедикации.

Лекция 19. Транквилизаторы и седативные средства

1. Анксиолитики

Лекарственные средства, способствующие снятию страха, тревоги, беспокойства, эмоционального напряжения, называются анксиолитиками (транквилизаторами). Кроме того, в спектре их психотропной активности может проявляться седативное или активирующее действие. Анксиолитики (транквилизаторы) способствуют наступлению сна, обладают противосудорожной и центральной миорелаксирующей активностью, потенцируют действие веществ, угнетающих центральную нервную систему (средства для наркоза, снотворные, анальгетики, этиловый спирт), на вегетативную нервную иннервацию, исполнительные органы не влияют.

Анксиолитическое (антифобическое) и общеуспокоительное действие – наиболее важная особенность транквилизаторов. Миорелаксантный эффект транквилизаторов связан с влиянием центральной нервной системы, а не с периферическим курареподобным действием, поэтому их иногда называют центральными релаксантами. Этот эффект часто является положительным фактором при применении транквилизаторов для снятия напряжения, чувства страха и возбуждения, однако он ограничивает использование препаратов, обладающих выраженным миорелаксирующим свойством, у больных, работа которых требует быстрой, сконцентрированной реакции (водители транспорта).

Следует отметить, что мощные транквилизаторы (феназепам) способны оказывать лечебное действие при психотических и психопатоподобных состояниях.

При выборе транквилизатора для клинического применения необходимо учитывать различия в спектре их действия.

Одни препараты обладают всеми характерными для транквилизаторов свойствами (диазепам), у других выражены анксиолитические свойства. Некоторые препараты (мезапам) имеют относительно слабый миорелаксантный эффект, в связи с чем они более удобны для применения в дневные часы и их часто называют дневными транквилизаторами.

2. Седативные средства