Заболевания крови

Размеры нормального эритроцита человека изменчивы, но можно установить пределы средних колебаний. Их цифровое значение зависит от методов определения (например, измеряется ли диаметр эритроцита в мазке или в плазме). Существуют некоторые колебания, связанные с полом. Эритроциты у новорожденных больше по размеру и объему, чем у взрослых.

Диаметр нормального эритроцита человека – 7,5–8,3 мкм. Он несколько уменьшается с возрастом клетки. Толщина эритроцита – 2,1 мкм, средний объем – 86,1 мкм

, а площадь поверхности – 145 мкм

.

После потери нормоцитом ядра он превращается в ретикулоцит. Ретикулоцит пребывает в костном мозге 30–40 ч. Костномозговые ретикулоциты, каково бы ни было их абсолютное количество, образуют небольшой резерв красной крови. Постоянство процента ретикулоцитов крови в норме позволяет судить об интенсивности кроветворения.

Выход эритроцитов из костного мозга регулируется гуморально, в частности селезенкой и эритропоэтином (гормон, стимулирующий образование эритроцитов в костном мозге). В норме время созревания ретикулоцита в периферической крови составляет 35–45 ч. В случае выхода в кровь резервных ретикулоцитов это время иногда удлиняется, так как поступают ретикулоциты первых стадий созревания. Содержание ретикулоцитов в крови в норме, по данным разных авторов, составляет от 0,8–1,3 до 0,2–2%.

При исследовании методом электронной микроскопии ретикулоцит имеет вид клетки неправильной формы с остатками органелл. Маленькие митохондрии и центриоли сконцентрированы в той области клетки, где на стадии нормоцита отделялось ядро. Рибосомы рассеяны по цитоплазме. При созревании митохондрии уменьшаются в числе и размерах, полирибосомы превращаются в монорибосомы. По мере того как ретикулоцит самопереваривает органеллы, в нем появляются вакуоли.

Обмен железа

Железо является одним из основных по значению микроэлементов организма. Почти все железо входит в состав различных белков. Из них наиболее важен гемоглобин, функция которого – перенос кислорода от легких к тканям. Гемоглобин состоит из небелковой части – гема, и белковой части – глобина. В молекуле гема железо связано с протопорфирином. Гем не только входит в состав гемоглобина, он содержится в миоглобине, цитохромах, входит в состав каталазы, лактопероксидазы. Основной белок, содержащий железо и не имеющий гемовой группы, – ферритин. Он содержит железо запасов. Железо входит и в состав производного ферритина – гемосидерина. Не содержит группы гема белок трансферрин, переносящий железо. Железо в негемовой форме есть в ряде ферментов (аконитазе, ксантиноксидазе). Основное количество железа в организме (57,6%) входит в состав гемоглобина и содержится в эритроцитах.

Значительное количество железа есть в мышцах (27,6%). Большая часть этого железа входит в состав ферритина (68,1% железа мышц), остальная часть включена в миоглобин (21,9%). В печени откладывается 7,8% железа организма. Железо печени в основном входит в состав ферритина и гемосидерина.

Трансферрин – белок плазмы крови, относящийся к глобулинам. Он имеет 2 активных участка, каждый из которых может связать по одному атому железа в трехвалентной форме. Основной синтез трансферрина у людей происходит в печени. За сутки производится 12–24 мг трансферрина на 1 кг массы, т. е. 5–9% всего количества этого белка.

Содержание железа в организме зависит в основном от его всасывания. Выделение железа из организма – процесс, недостаточно регулируемый. Существует сложный механизм, препятствующий всасыванию избыточного количества железа. Хотя теоретически весь кишечник, включая толстую кишку, способен всасывать железо, основное количество железа всасывается в двенадцатиперстной кишке, а также в начальной части тощей кишки. Чем больше дефицит железа, тем дальше в тощую кишку распространяется зона его всасывания. Процесс всасывания железа у человека включает в себя проникновение железа в слизистую оболочку из просвета кишки, проникновение железа из слизистой оболочки в плазму, заполнение запасов железа в слизистой оболочке и влияние этих запасов на всасывание. Железо проникает в слизистую оболочку из просвета кишки всегда быстрее, чем поступает из слизистой оболочки в плазму. Хотя обе величины зависят от потребностей организма в железе, проникновение железа в слизистую оболочку кишки меньше зависит от содержания железа в организме, чем проникновение железа из слизистой оболочки в плазму. При повышенной потребности организма в железе скорость его поступления в плазму из слизистой оболочки приближается к скорости проникновения в слизистую оболочку кишки. Железо при этом в кишке практически не откладывается. Прохождение железа через слизистую оболочку занимает несколько часов. В этот период кишка невосприимчива к дальнейшему всасыванию железа. Через некоторое время железо вновь всасывается с такой же интенсивностью. При уменьшении потребности организма в железе замедляется его проникновение в кишку, еще больше уменьшается поступление железа из слизистой оболочки в плазму. Большая часть железа, которое не всасывается, откладывается в кишке в виде ферритина.

Всасывание железа, входящего в состав гема, происходит значительно более интенсивно, чем всасывание неорганического пищевого железа. В слизистой оболочке кишки имеется фермент гемоксигеназа, необходимый для распада молекулы гема на билирубин, окись углерода и ионизированное железо. При нормальном содержании железа в организме значительная его часть проходит через слизистую оболочку кишки в ток крови, а определенная часть задерживается в стенке кишки. При сидеропении в слизистой оболочке задерживается значительно меньшая часть, основная часть железа оказывается в плазме. При избытке железа в организме основная часть железа, проникшего в слизистую оболочку, в ней и задерживается. Впоследствии эпителиальная клетка, наполненная железом, движется от основания к концу ворсинки, затем слущивается и выводится с калом вместе с невсосавшимся железом.

Этот физиологический механизм всасывания действует при обычных содержащихся в нормальной пище концентрациях железа. Если концентрация железа превышает в десятки и сотни раз физиологическую, то всасывание ионного двухвалентного железа во много раз возрастает. Это следует учитывать при лечении больных солями двухвалентного железа. Трехвалентное железо практически не всасывается ни в физиологических концентрациях, ни в избыточных. Всасывание пищевого железа строго лимитировано: за сутки всасывается не более 2–2,5 мг.

Железо содержится во многих продуктах как растительного, так и животного происхождения. Высока концентрация железа в мясе, печени, почках, много железа содержат бобы сои, петрушка, горох, шпинат, сушеные абрикосы, чернослив, изюм. Значительное количество железа содержится в рисе, хлебе, яблоках. Однако имеет значение не количество железа в продукте, а его всасывание из данного продукта. Из продуктов растительного происхождения железо всасывается очень ограниченно, в значительно большей степени – из большинства животных продуктов. Железо, входящее в состав белков, содержащих гем, всасывается значительно лучше, чем из ферритина и гемосидерина, а железо из печени всасывается значительно меньше, чем из мяса. Поэтому хуже всасывается железо из рыбы, так как в ней железо присутствует в основном в виде гемосидерина и ферритина, а в телятине до 90% железа содержится в виде гема.

На всасывание железа влияет ряд факторов. Частота сочетания железодефицитной анемии с ахилией (отсутствие соляной кислоты и фермента пепсина в желудочном соке) еще в XX в. дала основание предполагать, что железо всасывается лишь при нормальной желудочной секреции и ахилия является одним из основных факторов, приводящих к развитию железодефицитной анемии. Однако исследования показали, что нормальная желудочная секреция влияет на всасывание некоторых форм железа, однако это не главный фактор в регуляции его всасывания. Хлористоводородная кислота влияет лишь на всасывание трехвалентного железа. Желудочная секреция не влияет на всасывание железа, входящего в состав гема.

В норме всасывание гемоглобинового железа у здоровых женщин в среднем составляет 16,9 ± 1,6%, у мужчин – 13,6 ± 1%. При железодефицитной анемии всасывание железа резко повышено и не различается у лиц с нормальной и пониженной секрецией. Нормальным оказалось всасывание железа у лиц, перенесших удаление части желудка. У лиц с атрофическим гастритом без анемии всасывание гемоглобинового железа не отличалось от всасывания железа у здоровых лиц. Доказано, что оксалаты, фитаты, фосфаты входят в комплекс с железом и снижают его всасывание, а ряд веществ усиливает всасывание железа. К ним относятся аскорбиновая, янтарная, пировиноградная кислоты, фруктоза, сорбит. Всасывание железа усиливается под влиянием алкоголя.

Недостаток кислорода, снижение запасов железа в организме, активизация кроветворения усиливают всасывание железа. Влияют на всасывание железа насыщение трансферрина, концентрация железа плазмы, скорость оборота железа, уровень эритропоэтина.

После всасывания железо связывается с трансферрином, который переносит железо к эритрокариоцитам костного мозга. Кроме того, трансферрин переносит железо от клеток, где хранятся его запасы, к эритрокариоцитам, а также от фагоцитирующих макрофагов, где железо распадается, к клеткам костного мозга и к местам, где сохраняются запасы железа. Одна молекула трансферрина присоединяет 2 атома железа.

На мембране эритрокариоцита и мембране ретикулоцитов наблюдаются специфические участки для обратимого присоединения трансферрина. Связывание железа с трансферрином и его освобождение – это активные процессы, которые подавляются ингибиторами ферментов. К поверхности ретикулоцита могут присоединяться 25 000–50 000 молекул трансферрина, нагруженных железом. Меченый по железу трансферрин легко присоединяется к ретикулоцитам, но не присоединяется к лейкоцитам, тромбоцитам и зрелым эритроцитам.

После того как трансферрин «разгружает» железо на поверхности эритрокариоцитов, оно проникает внутрь клетки. Трансферрин в большинстве случаев способен возвращаться в плазму, но некоторые его молекулы проникают внутрь эритрокариоцита и связываются с молекулой носителя. Железо проникает в митохондрии, где происходит синтез гема из протопорфирина и железа. Образование ферритина происходит в эритрокариоците из белка апоферритина, синтезируемого в клетке, и железа, проникшего в клетку.

Наиболее вероятно, что синтез ферритина в эритрокариоците нужен для удаления из клетки избыточного железа, не вошедшего в гемоглобин. Этот ферритин собирается в лизосомах, а затем удаляется из клетки как в костном мозге, так и в циркуляции после удаления из клетки ядра. В удалении гранул железа из циркулирующей клетки участвует, по-видимому, селезенка, так как в эритроцитах людей после удаления селезенки обнаруживаются гранулы железа, а в норме выявить их в зрелых эритроцитах не удается.

Основным белком, используемым для сохранения избытка железа в организме, является ферритин. Ферритин – это водорастворимый комплекс гидроокиси трехвалентного железа и белка – апоферритина. Гидроокись железа соединена с остатком фосфорной кислоты. Молекула ферритина напоминает по форме грецкий орех: скорлупа ореха – это белок апоферритин, а внутри находятся в различном количестве атомы железа, почти вплотную прилегающие один к другому. Ферритин может вместить до 4500 атомов железа, практически 1 молекула содержит около 3000 атомов. Молекулярная масса ферритина зависит от числа атомов железа, а этот показатель может колебаться. В среднем молекулярная масса ферритина близка к 460 000. Ферритин в норме имеется в плазме и практически почти во всех клетках организма, но больше всего – в печени и мышцах.

Гемосидерин – белок, содержащий железо, обнаруживаемый в фагоцитирующих макрофагах и их производных, в макрофагах костного мозга и селезенки, в купферовских клетках печени. Гемосидерин – это частично денатурированный и депротеинизированный ферритин. Иммунологически гемосидерин полностью идентичен ферритину. Молекула ферритина содержит 20% железа, а в гемосидерине железа больше – 25–30%. В отличие от ферритина гемосидерин нерастворим в воде.

Как гемосидерин, так и ферритин используются в качестве белков запаса, однако скорость мобилизации гемосидерина значительно более медленная, чем ферритина. Железо запасов может быть как в паренхиматозных клетках, так и в фагоцитирующих макрофагах. В норме основную часть железа, связанного с трансферрином, организм использует для кроветворения. Фагоцитирующие макрофаги, получившие железо при разрушении в них эритроцитов, в основном передают это железо трансферрину, который вновь использует его для кроветворения. Паренхиматозные клетки тоже содержат железо, но в основном в запасах, и лишь малая часть его передается трансферрину и используется для эритропоэза. Паренхиматозные клетки в свою очередь получают железо из трансферрина.

В отличие от железа макрофагов железо, находящееся в паренхиматозных клетках, расходуется медленно. Аскорбиновая кислота увеличивает освобождение железа из макрофагов, но не влияет на его освобождение из паренхиматозных клеток. Освобождение железа из паренхиматозных клеток увеличивается при кровотечениях и уменьшается при массивных гемотрансфузиях. При кровотечениях уменьшается захват эритроцитов макрофагами, следовательно, освобождение железа макрофагами в такой ситуации имеет меньшее значение.

Понятие «лабильный пул железа» появилось при изучении кинетики железа. Оно покидает плазму и входит в интерстициальное пространство тканей. Там железо может связываться с клеточными мембранами. Его часть возвращается в плазму, и этот процесс приводит к отклонению линии клиренса железа, что выявляется в 1-й или во 2-й день после введения радиоактивного железа. Изменение в наклоне линии зависит от количества так называемого лабильного пула. Рассчитано, что в норме лабильный пул содержит 80–90 мг железа.

Тканевое железо – это 6–8 мг железа, входящего в состав цитохромов и других ферментов всех тканей организма.

Мужчины за сутки теряют около 1 мг железа. Потери железа у неменструирующих женщин соответствуют этим цифрам. Потери железа у менструирующих женщин намного превышают потери железа у мужчин. Они слагаются из потерь, свойственных мужчинам, и потерь, свойственных только женщинам: потери железа во время менструальных кровотечений, во время беременности, родов и лактации.

По данным различных исследований, потери железа у здоровых женщин колеблются от 2 до 79 мг за одну менструацию. В среднем они теряют за время менструации 30 мл крови, что соответствует 15 мг железа, однако у 11% здоровых женщин количество теряемой крови превышает 80 мл (40 мг железа). Такую кровопотерю гинекологи считают нормальной. У рожавших женщин кровопотеря несколько больше, чем у нерожавших. Таким образом, при расчете потери железа на 1 день месяца следует учитывать, что при нормальных менструациях женщины теряют в день от 0,5 до 1,2 мг железа.

Во время беременности потеря железа составляет не менее 700–800 мг, а потребности в железе во время беременности большие, они составляют 800–1200 мг.

Глава 7. Система гемостаза

Система гемостаза – биологическая система, благодаря которой обеспечивается, с одной стороны, сохранение жидкого состояния крови, а с другой – предупреждение и остановка кровотечений путем поддержания структурной целостности стенок кровеносных сосудов и достаточно быстрого тромбирования последних при повреждениях. Важность данной системы для сохранения жизнеспособности организма определяется тем, что она препятствует убыли крови из циркуляторного русла и тем самым способствует обеспечению нормального кровоснабжения органов, сохранению необходимого объема циркулирующей крови.

Гемостаз реализуется в основном тремя взаимодействующими между собой функционально-структурными компонентами – стенками кровеносных сосудов (в первую очередь их интимой), клетками крови и плазменными ферментными системами – свертывающей, фибринолитической (плазминовой), калликреин-кининовой. Система подчинена сложной нейрогуморальной регуляции, в ней четко функционируют механизмы положительной и отрицательной обратной связи, вследствие чего клеточный гемостаз и свертывание крови вначале подвергаются самоактивации, дальнейшая регуляция связана с нарастанием антитромботического потенциала крови. Вышеперечисленные механизмы создают необходимые условия для самоограничения процесса свертывания, в связи с чем локальная активация системы в местах тромбообразования не трансформируется при правильном функционировании указанных механизмов во всеобщее свертывание крови систему гемостаза.

В осуществлении гемостаза немаловажное значение имеет не только собственно свертывающая система крови. Наряду с ней также реагируют и сами сосуды (спазм, открытие шунтов выше места повреждения) и клетки крови – тромбоциты и отчасти эритроциты. Также следует выделить, что тромбоцитам, а не именно свертыванию крови принадлежит ведущая роль в первичной остановке кровотечений из микрососудов (диаметром до 100 мкм), наиболее ранимых и чаще всего являющихся источником геморрагии. Время кровотечения из мельчайших сосудов кожи, определяемое по Дьюку или другими способами, всегда удлинено при тромбоцитопениях и тяжелых дисфункциях кровяных пластинок и остается нормальным при гемофилиях и многих других нарушениях свертываемости крови.

Вследствие этих причин сосудисто-тромбоцитарная реакция на потерю крови часто обозначается как начальный, или первичный, гемостаз, а свертывание крови – как вторичная гемостатическая реакция, хотя оба эти механизма включаются не строго последовательно друг за другом, а на значительном отрезке времени функционируют одновременно и сопряженно.

Клеточный гемостаз в эволюционном отношении является более ранним и в определенной степени родоначальным механизмом. Так, у реликтовых низших беспозвоночных остановка кровотечений обеспечивается только клетками гемолимфы, и в плазме этих животных еще нет факторов свертывания. У более высокоорганизованных животных (омаров) в плазме уже появляется аналог фибриногена, но еще нет тромбина, и примитивное свертывание при удалении клеток крови идет под влиянием трансглутаминазы. И лишь у позвоночных свертывающая система плазмы получает высокое развитие и значительную автономию, хотя и у них выход из клеток активаторов свертывания играет важную роль в осуществлении гемостаза.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Стенки кровеносных сосудов играют чрезвычайно важную роль не только в обеспечении гемостаза, но и в поддержании жидкого состояния крови. Интима сосудов, эндотелий обладают очень высокой тромбоустойчивостью, в силу чего сохранность этой внутренней выстилки – важнейшее условие сохранения жидкого состояния крови. В основе этой тромбоустойчивости лежат сложные и пока далеко не полностью расшифрованные механизмы (от отрицательного заряда цитоплазматической мембраны эндотелиальных клеток до их способности вырабатывать и секретировать вещества, препятствующие агрегации тромбоцитов, свертыванию крови, а также активаторы фибринолиза). Среди этих механизмов достаточно хорошо изучены следующие:

1) способность эндотелия синтезировать и секретировать мощный ингибитор агрегации тромбоцитов – простациклин;

2) способность эндотелия синтезировать и секретировать основной физиологический антикоагулянт – антитромбин III;

3) способность фиксировать на своей поверхности с помощью специальных рецепторов гепарин и активный комплекс гепарин – антитромбин III;

4) способность вырабатывать и выделять в кровоток мощные активаторы фибринолиза (растворение внутрисосудистых тромбов и внесосудистых отложений фибрина).

Вместе с тем в эндотелии синтезируются и факторы, необходимые для реализации гемостатических реакций. Так, например, маркером эндотелиальных клеток является фактор Виллебранда (антиген фактора VIII), необходимый для нормального прилипания тромбоцитов к коллагену и формирования тромбоцитарной пробки.

В субэндотелиальном слое преобладают стимуляторы гемостаза, среди которых наиболее мощным агентом является коллаген, стимулирующий как прилипание тромбоцитов, так и внутренний механизм свертывания крови (активацию фактора XII). В субэндотелии содержатся и антитромботические активности. Для примера: гладкомышечные клетки, как и эндотелиальные, способны образовывать простациклин. Кроме того, они вырабатывают протеогликаны и среди них мощные ингибиторы свертывания крови и адгезии тромбоцитов. Коллаген реализует запуск не только свертывания крови, но и фибринолитической системы.

Участие тромбоцитов в гемостазе определяется в основном следующими функциями этих клеток:

1) ангиотрофической, а именно способностью поддерживать нормальную структуру и функцию стенок микрососудов;

2) образование в поврежденных сосудах первичной тромбоцитарной пробки (адгезивно-агрегационная функция);

3) поддержание спазма поврежденных сосудов;

4) участие в свертывании крови и влияние на фибринолиз.