100 великих загадок современной медицины

Модель взаимодействия антионкогена р53 с ДНК

Ученые поняли это столетие спустя, заглянув внутрь клетки, туда, где в ее ядре скрывается ДНК – генетический код организма. Дефекты этого кода и становятся причиной заболевания.

Важным шагом вперед стало открытие онкогенов – генов, которые, претерпев мутацию, могут способствовать развитию рака. К 2016 году их насчитывалось уже более сотни. Все они влияют на, пожалуй, важнейший процесс, протекающий в клетке: ее деление. Чтобы держать их под контролем, природа создала сложный регуляторный механизм, в котором решающую роль играют антионкогены, то есть гены, сдерживающие развитие опухоли. Те и другие ведут непримиримую борьбу. Дай волю одним, и опухоль начнет разрастаться. Другие делают всё, чтобы этого не произошло. Рак возникает, когда хрупкое равновесие между ними нарушается.

Вот, например, один из самых известных антионкогенов – p53. Кодируемый им одноименный протеин считается «хранителем ДНК». Он может приостановить деление клетки, как только выявятся подозрительные изменения. Если дефекты не удается устранить, «хранитель ДНК» жертвует клеткой ради общего блага. Он запускает программу апоптоза – своего рода самоубийства клетки, объявленной «врагом народа», то бишь организма.

Но в мире клеток ничто не вечно. Серьезные повреждения могут получить и антионкогены. Тогда мутировавшие клетки начинают беспрепятственно размножаться. В последние годы ученые установили, что более половины раковых опухолей зарождается, когда мутируют и перестают выполнять свои функции гены p53. Как оказалось, такие распространенные формы рака, как рак легких, кишечника или молочной железы, обусловлены тем, что антионкогены перестают защищать наш организм. Что же выводит их из строя?

Это могут быть вредные химические вещества, которые содержатся в табачном дыме или продуктах питания. Это могут быть определенные вирусы, радиоактивные вещества, ультрафиолетовые лучи. Все они способны воздействовать на молекулярную структуру генов, регулирующих процессы деления клеток. Одной-единственной причины рака нет, как нет и одной-единственной формы онкологического заболевания. Равновесие внутри клетки нарушается, как правило, под действием сразу нескольких вредных факторов. Крепость под названием «Человек» одной атакой «с наскока» не возьмешь. Удары по ней должны наноситься с разных сторон, чтобы внутри воцарились смятение и неразбериха, чтобы там завелась опухоль.

Сказанное относится к любой клетке организма. Чем больше генетических повреждений в ней накопится, тем она будет «злокачественнее», опаснее.

Вот, например, как может переродиться клетка. Есть ген, отвечающий за выработку протеина, который встраивается в клеточную мембрану и служит чем-то вроде дверцы, ведущей внутрь клетки. Именно через эту дверцу передаются сигналы, побуждающие клетку делиться. Но вот ген мутировал, и по этой причине в мембрану будет встроена не одна дверца, а несколько. И через каждую дверцу теперь несутся сигналы: «Делиться! Делиться!» Почти по Гоголю: «Курьеры, курьеры, курьеры… можете представить себе, тридцать пять тысяч одних курьеров!» Следуя этим приказам, клетка начинает делиться «в нарушение всех правил».

Этот новый – молекулярный – взгляд на природу рака помогает выявлять уязвимые места в структуре раковых клеток. Ученые говорят о «знаках», которыми они отмечены. Отыскав их, можно создать препараты, которые будут целенаправленно уничтожать эти вредоносные клетки. Так, в последнее время появились лекарства, которые мешают «раковым курьерам» – блокируют сигналы, побуждающие клетки безудержно делиться. Всё это дает повод для сдержанного оптимизма.

Поставленная учеными цель – расшифровать генетический материал 50 наиболее распространенных раковых опухолей – позволит в недалеком будущем полностью изменить диагностику и лечение рака.

Перед началом лечения пациента, у которого выявлен рак, будет проводиться расшифровка генетического материала его раковых клеток. Анализируя этот материал, генетики выявят те специфические гены, которые заставляют клетки безостановочно делиться. Диагноз, поставленный затем врачом, будет звучать вовсе не так, как в наши дни: «рак легких», «рак желудка» или «рак кожи». В этом диагнозе будет точно указан дефектный ген, из-за которого переродилась клетка: например, «B-RAF-положительная» или «p53-положительная» опухоль.

Зная о том, какой ген виноват в развитии ракового заболевания, и имея под рукой полный каталог всех лекарственных средств, воздействующих на конкретные раковые клетки, врач легко подберет тот препарат, который вмешается в жизнь этих клеток и остановит их разрастание. Такой препарат будет сродни волшебному слову. Другие лекарства, которые будет принимать пациент, принудят его раковые клетки к самоубийству или же обратят внимание клеток-убийц иммунной системы на угнездившиеся в организме раковые клетки. Специальные лекарства будут уничтожать раковые стволовые клетки – те клетки, которые порой ухитряются пережить сеансы химиотерапии, чтобы затем возродить опухоль. Разумеется, по-прежнему будут применяться и традиционные методы терапии, например удаление опухоли оперативным путем.

В общей сложности в распоряжении медиков окажутся десятки самых разных методик излечения от рака, и каждая будет ориентирована на строго определенную форму болезни. Наступление на рак будет вестись с разных сторон, и одно из направлений непременно станет направлением главного удара.

«В будущем врачи, может быть, только улыбнутся, – пишет индийско-американский медик Сиддхартха Мукерджи, автор книги “Царь всех болезней. Биография рака”, – вспомнив о том, какими примитивными смесями ядов мы пытались в наше время извести эту самую страшную и самую простую из всех болезней, от которых когда-либо страдало человечество».

Стволовые клетки на службе рака

Долгое время ученые гадали, из каких же «тайников» опухоль черпает себе пополнение, откуда к ней возвращаются силы, дающие возможность вновь сразиться с человеческой природой и наконец победить ее. Лишь в последние годы в науке зреет уверенность, что это убежище найдено. Здесь переродившиеся клетки благополучно переживают лечебные процедуры, чтобы спустя какое-то время по их прекращении дать жизнь новым опухолям и метастазам.

У этих коварных врагов – этих затаившихся клеток – есть поразительные свойства, роднящие их с… символами самой жизни, со стволовыми клетками. Те и другие в каком-то смысле бессмертны, те и другие могут превратиться в клетки любого типа. Допустим, из стволовой клетки эмбриона можно вывести клетки жировой ткани, сердечной мышцы, печени. Но схоже обстоит дело и с зародышами рака, затаившимися клетками, находящимися на службе этой болезни. Каждая готова переродиться в любую клетку опухоли.

В последние годы эти зародыши, дающие новую жизнь опухоли, вызывают огромный интерес в академических кругах. Всё чаще их называют сестрицами-злодейками обычных стволовых клеток – раковыми стволовыми клетками. Открытие бессмертных бойцов, оказавшихся на службе рака, являет нам совершенно новые перспективы лечения онкологических заболеваний, считают специалисты.

Стволовые клетки человека

До недавних пор стратегия лечения таких болезней была следующей: онкологи разрабатывали все новые методы, направленные на уничтожение тех клеток, которые особенно быстро делятся, в то время как раковые стволовые клетки делятся сравнительно редко и, значит, «по ним не ведется огонь врачей». Большую часть времени они проводят, так сказать, в спячке. Подобно семенам злаков, брошенным в землю осенью и пережившим многие месяцы холодов, зародыши опухоли, занесенные «снегом лекарств», могут лежать в организме долгие годы, чтобы внезапно вновь прорасти – дать смертоносный урожай.

Бороться с этими «семенами зла» традиционными методами – лучевой терапией и химиотерапией – все равно что пытаться извести огородные сорняки, подрезая им стебли. Их корни останутся и дадут всходы – миллионы новых клеток. Пока корень не выдернут, семя не растоптано, опухоль будет снова вырастать. Получается, что после успешного курса лечения в организме многих пациентов, в их головном мозге, печени или желудке, сохраняется крохотная колония крайне опасных клеток, которые годами пребывают в спячке, но, вдруг пробудившись, с новой силой начинают пожирать человека.

Исследователи пытаются всеми возможными способами пробудить эти стволовые клетки, заставить их снова делиться, чтобы можно было уничтожить их с помощью химиотерапии. Пока же в каком-то смысле не так уж не правы некоторые журналисты, называя химиотерапию «бесполезным пичканием ядом» («Spiegel»). Только воспринимать эти слова надо не как призыв к больным отказаться от курса терапии, а как просьбу, адресованную ученым, найти все-таки оружие против таинственных клеток – «семян зла», – которые не победить традиционными способами.

Ученые объясняют эту стойкость «семян зла» тем, что те, по-видимому, лишены важнейшей способности клеток – умения совершать самоубийство, если их ДНК повреждена. Подобное «добровольное самоистребление» обычно идет на пользу любому организму – очищает его от переродившихся клеток. В этом же случае отказ от запрограммированной смерти полезен «организму» опухоли – помогает ему возродиться после самой жестокой катастрофы, после курса лечения.

Большинство людей представляют себе раковую опухоль как бесформенную массу клеток, которые делятся с поразительной частотой. Но, как сказано выше, в последние годы в среде ученых утвердился совсем иной взгляд на ее природу. Теперь мы знаем, что опухоль – это не скопление одних и тех же переродившихся клеток, а своего рода организм, состоящий из своих – раковых – стволовых клеток и порожденных ими специализированных, или «рабочих», клеток. Последние постоянно делятся, увеличивая массу опухоли. Первых же можно назвать по аналогии с миром пчел и муравьев – «матками» или «царицами».

Их обнаружили в 1997 году канадские генетики Доминик Бонне и Джон Дик, изучая образцы тканей, взятых из организма пациентов, страдавших от одной из самых агрессивных форм лейкемии. Однако при инъекции раковых клеток мышам с ослабленным иммунитетом лишь отдельные животные заболевали этой разновидностью рака. Очевидно, только часть этих клеток – малая часть – способна породить новую опухоль. По итогам эксперимента Дик высказал гипотезу, что среди множества раковых клеток есть отдельные стволовые, которые и поддерживают жизнь опухоли. Ему удалось изолировать и частично описать их – указать характерные протеины на их поверхности, благодаря которым их можно выявить.

Количество стволовых клеток в различных карциномах заметно варьируется. Если при лейкемии на 100 тысяч, а то и миллион переродившихся клеток крови приходится всего одна стволовая, то в некоторых опухолях головного мозга, например в глиобластомах (наиболее быстро растущих опухолях мозга), 20 % клеток – стволовые. Кроме того, из исследований, проведенных несколько лет назад в Мичиганском университете, явствует, что содержание этих клеток в опухоли на различных стадиях заболевания ощутимо разнится.

Джон Дик предположил, что агрессивность опухоли напрямую связана с количеством стволовых клеток, содержащихся в ней: чем их больше, тем быстрее растет карцинома и тем раньше она порождает метастазы. Но откуда берутся эти стойкие клетки, что и в огне лекарств не горят, и в смертоносных лучах не гибнут? Это-то и непонятно пока ученым.

По предположению Дика, речь идет об обычных стволовых клетках, которые претерпели роковые мутации, вызванные, например, попаданием в организм вредных веществ – канцерогенов или действием радиоактивного излучения. Теперь они превратились в нечто инородное организму – в своего рода антивещество, внедренное в плоть, в раковые стволовые клетки.

Как признает Джон Дик, «пока у нас не появится новая терапия, нам рано говорить о том, насколько серьезна и важна предложенная концепция природы рака». Против раковых стволовых клеток нужно создавать конкретные лекарства.

В то же время ученые признают, что, даже если мы, вопреки сомнениям скептиков, научимся справляться с этими зародышами опухолей, это не означает автоматической победы над раком. «Может статься, нам придется пережить очередную утраченную иллюзию, одну из многих в этой долгой череде», – отмечается на страницах журнала «Nature». Чтобы справиться с недугом, надо, очевидно, уничтожить все клетки опухоли, на какой бы стадии развития те ни находились.

Как представляется сторонникам теории раковых стволовых клеток, лечение больных раком надо проводить в два этапа.

Для начала пациенту нужно прописать цитостатические лекарства, которые уничтожат большую часть опухоли. Затем, когда «плод срезан» и остались лишь «семена», ему назначат препараты, подавляющие активность раковых стволовых клеток. Возможно, ему придется принимать их всю жизнь, но зато это позволит избежать рецидивов заболевания раком.

Два этапа на пути к победе над еще одной неизлечимой болезнью? Или пока рано об этом говорить? Добьются ли успеха врачи, работающие над одной из важнейших проблем медицинской науки – над выработкой новой стратегии в борьбе с раком?

Ответ уже есть: добьются. Но когда?

Союзники в борьбе с опухолями

Ученые давно пытаются заставить иммунную систему человека бороться против рака. Всё началось более ста лет назад с загадочного экстракта бактериальных ядов, который стал применять для лечения больных американский врач Уильям Коли. Очевидно, он стимулировал иммунную систему пациентов. Но тогда, вплоть до 1930-х годов, об этом старались не говорить. Общепризнанным было мнение, что раковые опухоли «по своей природе» не могут быть атакованы иммунной системой. Ведь раковая клетка является видоизмененной клеткой самого человека, а иммунной системе запрещено причинять вред «государству», которому она служит, – своему организму, Любая иммунная клетка, что попытается обойти запрет, будет немедленно уничтожена.

В 1950-х годах в онкоиммунологии наметился прорыв. Однако тогда же для борьбы с раком стала широко использоваться лучевая терапия, а позднее и химиотерапия. Лишь в 1990-х годах ученые снова вернулись к иммунной терапии – к тому, чтобы помогать организму самому бороться с раковыми клетками.

Опыты на животных показали, что иммунная система очень даже замечает переродившиеся клетки, реагирует на них, но реакция эта очень слаба. То же самое происходит в организме человека. Словно что-то сдерживает иммунную систему, запрещает ей расправляться с найденными врагами. Что же отвращает ее от убийственного удара? Можно ли заставить ее уничтожить опухоль – очаг заболевания – за несколько дней? Ведь отторгает же она пересаженную пациенту печень за несколько дней, если ту специально не защитить.

CAR-терапия использовалась для излечения различных видов заболевания

В принципе иммунная система всегда поднимает тревогу, как только получит «объявление о розыске» – антиген, то есть молекулу, которую ее клетки признают за чужую, несвойственную организму. Теоретически они могут, конечно, посчитать раковые клетки своими, родными. Это ведь клетки самого организма, правда, ведут они себя не так смирнехонько, как остальные. Они переродились, стали врагами всего клеточного народа. К тому же при этой метаморфозе они претерпели немало генетических изменений. Даже «паспорта» у них другие, поддельные. Молекулы на поверхности раковых клеток, служащие им антигенами, теперь выглядят не так, как раньше.

Почему же клетки-убийцы иммунной системы – Т-лимфоциты – непорядка в упор не видят? В организме ведь обретается целая армада агрессивных клеток. В чайной ложке крови можно насчитать до пяти миллионов Т-лимфоцитов. Они патрулируют наше тело. Встретив подозрительную клетку, они сперва осматривают ее поверхность. Определенные структуры, имеющиеся на ней, – те самые «паспорта» – выдают этим безжалостным убийцам, кто перед ними: мирный гражданин или преступник, враг.

Но враг тоже бывает очень опасен. Из двух убийц, выхвативших кольт, один всегда стреляет первым, если только это не фильм Тарантино. Исследования показали, что, когда Т-лимфоцит приближается к раковой клетке, та опережает его и отдает «стражу порядка» приказ – ввергает его в оцепенение, в этакий летаргический сон в разгар опасной работы. Так что клетки-убийцы не могут даже приблизиться к опухоли – она же продолжает разрастаться.

Вот и получается, что вокруг раковых опухолей иммунные клетки кишмя кишат. Вот только вместо того, чтобы ворваться в вертеп зла и убивать всё, что ни встретится, они, словно подкупленные полицейские, мирно живут рука об руку с врагами, позволяя им методично истреблять организм. Всё дело в том, что клетки – убийцы иммунной системы оказались на удивление глупы. Стоит им получить приказ от раковой клетки, как они успокаиваются и уже не нападают на нее – ведут себя по принципу «Не верь глазам своим».

Очевидно, беспощадный отбор способствовал тому, что уже на ранней стадии онкологического заболевания в организме человека выживают только те раковые клетки, которые научились прятаться от Т-лимфоцитов, отпугивать их, манипулировать ими – как иные насекомые-вредители своей особой формой и окраской удерживают от нападения птиц-убийц. Эта мимикрия на клеточном уровне приводит к тому, что иммунная система не может причинить опухоли никакого вреда. Как же побудить ее к борьбе с раковыми клетками? Может быть, использовать методы генетической терапии?

Недавно сразу две исследовательские группы из США (руководители – Стивен Розенберг и Карл Джун) предложили снабжать Т-лимфоциты специально созданной молекулой – так, чтобы они могли выслеживать раковые клетки и приканчивать их. Этот «химерический» рецептор (chimeric antigen receptor, или CAR) состоит из элементов протеинов.

Но главным фрагментом рецептора является антитело. Традиционно отдельные элементы иммунной системы разделяли между собой обязанности. Антитела выискивали чужеродные клетки, а Т-лимфоциты расправлялись с ними. В борьбе с раковой опухолью ученые решили объединить усилия всех членов «коалиции».

Появление CAR-терапии было неизбежно. Антитело «химерического» рецептора точно распознает структуру, имеющуюся, например, на большинстве раковых клеток крови. Как только оно соединится с этой структурой, раздастся сигнал тревоги. Иммунная система приходит в боевую готовность. Начинается массовое истребление раковых клеток, которые теперь оказались уязвимы для клеток-убийц.

Итак, для проведения CAR-терапии у пациентов забирают часть Т-лимфоцитов и в лабораторных условиях оснащают рецепторами, превращают в химеры, в монстров, а затем вводят обратно в организм пациентов. Теперь они с тем же рвением, что и антитела, выискивают подозрительные элементы – антигены и с той же энергией и силой уничтожают их, как это сделали бы обычные клетки-убийцы.

CAR-терапия начала применяться в 2010 году. С тех пор было проведено по меньшей мере полтора десятка исследований, в которых людей, больных раком, лечили подобным образом. Результаты преимущественно положительные. Сейчас ведутся (или готовятся) уже десятки новых экспериментов.

В большинстве случаев CAR-терапия использовалась для излечения от рака крови, но в принципе так можно бороться с любой разновидностью рака. В настоящее время проводятся опыты по лечению таким способом людей, страдающих от рака легких, почек, кожи, кишечника, поджелудочной железы, а также от опухолей головного мозга. Однако говорить что-то конкретное о результатах пока рано.