Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита. Учебное пособие.

– окисление токсических метаболитов метанола до безвредных продуктов.

I. При остром пероральном отравлении метанолом первая помощь заключается в скорейшем удалении из желудка невсосавшегося яда. Для этого следует вызвать рвоту (желательно неоднократно) и при первой возможности промыть желудок через зонд водой или 1-2% раствором гидрокарбоната натрия. В связи с тем, что метанол и продукты его метаболизма в течение нескольких дней после отравления выделяются слизистой желудка, рекомендуется не только раннее промывание желудка, но и многократные промывания в более поздние сроки – в течение 1-3 суток – с целью удаления ядовитых веществ из организма. Лучше проводить орошение желудка 2% раствором гидрокарбоната натрия через двухканальный зонд. При этом более полно выводятся ядовитые продукты из организма. В тяжелых случаях отравления метиловым спиртом орошение желудка в 1-е сутки нужно непрерывно (24 часа). На 2-3 сутки можно ограничится орошением на протяжении 12 часов, а в 4-5 сутки – 6 часов. Длительное орошение желудка является более щадящей процедурой, чем многократное промывание.

II. Для уменьшения образования токсичных продуктов превращения метанола (формальдегида и муравьиной кислоты) необходимо замедлить процессы его метаболизма. Используют этанол, который способен конкурировать с метанолом за связь с ферментом (алкогольдегидрогеназа), метаболизирующем спирты. При этом значительно снижается образование формальдегида и муравьиной кислоты, и метанол в большом количестве выводится из организма в неизмененном виде. Этиловый спирт (этанол) назначают внутрь в виде 30% раствора (лучше всасывается, чем 40% раствор) 100 мл, затем повторно по 50-100 мл через 2-4 часа. Клиническим признаком достаточности дозы этанола является состояние легкого алкогольного опьянения. При тяжелых отравлениях и невозможности приема этанола внутрь его водят внутривенно капельно в виде 5% раствора в 5% растворе глюкозы из расчета на чистый этанол 1-2 г на 1 кг массы тела больного в сутки. Обычная продолжительность терапии этанолом составляет от 2 до 5 суток.

В настоящее время известно значительное количество соединений, способных подавлять активность АДГ. Это пиразолы, амиды, сульфоксиды, оксимы и ингибиторы АДГ иной природы, действие которых обусловлено блокадой цинка, входящего в состав энзима, связыванием тиоловых групп и т.д.

В клинической практике в настоящее время применяются, в основном, специфический конкурентный ингибитор АДГ-4-метилпиразол. Применение 4–метилпиразола осуществляется по следующей схеме: первое введение проводится внутривенно в дозе 15 мг/кг в виде 0,5% раствора, в дальнейшем – по 10 мг/кг через каждые 12 часов в течение 2 суток. В связи с активацией метаболизма препарата ферментативными системами, связанными с цитохромом Р450, дозу 4-метилпиразола после 2 суток снова увеличивают до 15 мг/кг.

III. Ускорение окисления токсических метаболитов метанола до углекислоты и воды может быть достигнуто внутривенным введением раствора марганцовокислого калия (КМnO4), являющегося активным окислителем. Отравленным метанолом следует повторно капельно вводить 50 мл 0,1% раствора марганцовокислого калия (2-3 раза в сутки) до стойкого улучшения общего состояния.

При интоксикации метанолом в качестве средства специальной терапии, вызывающего ускорение метаболизма муравьиной кислоты, может также применяться лейковорин (внутривенно по 1 мг/кг, не более 100 мг) в сочетании с фолиевой кислотой.

Весьма важным в лечении интоксикации метиловым спиртом является и раннее назначение фолиевой кислоты (до 30-50 мг в первые сутки), способствующий детоксикации метаболитов метанола. По другим схемам фолиевую кислоту вводят внутривенно по 1 мг/кг каждые 4 часа на протяжении нескольких дней.

Больному назначается покой, при необходимости – оксигенотерапия, сердечно-сосудистые средства, трансфузионная терапия. Проводится энергичная борьба с ацидозом – обильное щелочное питье, внутривенное капельное введение 4% раствора гидрокарбоната натрия (до 1,5-3,0 л в первые сутки под контролем РН мочи и содержания бикарбонатов крови); создается легкий компенсированный метаболический алколоз. Восполняется витаминная недостаточность, причем витамины вводятся в больших количествах (В1 – 5 мл 5% раствора, С – 10-20 мл 5% раствора, В2 – 2 мл 1% раствора, РР – 4 мл 1% раствора в сутки). Показано назначение преднизолона 60-120 мг внутривенно, глутаминовой кислоты по 1 г внутрь 3-6 раз в сутки или до 500-800 мл 1% раствора внутривенно капельно. При прогрессирующем снижении зрения или слепоте проводится дегидратационная терапия, введение в вену 20 мл 10% раствора глюкозы, 20 мл 0,25% раствора новокаина, люмбальные пункции (повторно через 3-4 дня) с извлечением 10-15 мл ликвора; супраорбитальное введение атропина сульфата (1 мг 0,1% раствора) и преднизолона (30 мг).

В целях активного удаления всосавшегося яда из организма проводится форсирование диуреза, операция замещения крови, гемодиализ. Гемосорбция при интоксикации метиловым спиртом нецелесообразна, т.к. активированным углем ни метанол, ни его метаболиты практически не поглощаются.

2.3. Дихлорэтан – физико-химические свойства, токсичность, механизм токсического действия, клиника, профилактика и лечение

Дихлорэтан (этилендихлорид, хлористый этилен), или сокращенно ДХЭ (СН2Сl-СН2Сl) впервые был получен в 1795 г. голландскими химиками, отсюда это вещество стало известно под названием «голландской жидкости».

Дихлорэтан применяют как органический растворитель для приготовления дегазирующих растворов из хлористого сульфурила, дихлорамина Б и гексахлормеламина. Используют для экстракции жиров, масел, смол, восков, парафинов и как исходный продукт при синтезе некоторых соединений; применяются также для химической чистки.

Физико-химические свойства и токсичность. Химически чистый дихлорэтан (ДХЭ) – бесцветная, прозрачная жидкость с запахом, напоминающим хлороформ или этиловый спирт. Молекулярный вес 98,95. Удельный вес 1,2 при 20°С. Температура кипения +83,7°С. Практически нерастворим в воде, хорошо растворяется в спирте, эфире, ацетоне.

Пары ДХЭ в 3,5 раза тяжелее воздуха. Хорошо сорбируются тканями одежды; наибольшей сорбционной емкостью обладает сукно. Весьма стоек по отношению к воде, кислотам и щелочам. Гидролизируется щелочами лишь при высокой температуре. Способен всасываться через неповрежденную кожу. Острые отравления встречаются при вдыхании паров ДХЭ и при попадании внутрь в жидком виде. При вдыхании паров ДХЭ в концентрации до 0,1 мг/л возникают, как правило, легкие отравления. ДХЭ в концентрациях 0,3 – 0,6 мг/л при длительном вдыхании (несколько часов) может вызывать отравления средней и тяжелой степени. Смертельная доза ДХЭ для человека при отравлении через рот составляет 10-50 мл.

Механизм токсического действия. Попав во внутренние среды организма, ДХЭ довольно быстро исчезает из крови, накапливается в печени и тканях, богатых липидами. Однако здесь ДХЭ не образует стабильных депо и в течение нескольких дней исчезает из организма.

Метаболизм ДХЭ проходит главным образом в печени, а также в почках, селезенке, печени, эпителии ЖКТ, коже.

В жировой ткани ДХЭ не метаболизируется. В превращении ДХЭ принимают участие преимущественно такие энзимы, как цитохром-Р-450-зависимые оксидазы смешанной функции и глютатион-S-трансферазы.

Суммируя данные полученные в последние годы, можно говорить о двух основных эффектах биологического действия ДХЭ: неэлектролитном и цитотоксическом. С целой молекулой яда связаны неспецифические, так называемые неэлектролитные эффекты – угнетение функций ЦНС (оглушенность, кома).

Наиболее важным, ведущим представляется второй механизм – образование в процессе биотрансформации продуктов более токсичных, чем исходное вещество. Этими продуктами являются I-хлорэтанол-2 (ХЭ), хлорацетальдегид (ХАА) и монохлоруксусная кислота (МХУ), которые примерно в 10 раз токсичнее дихлорэтана.

Самым токсичным из указанных является хлорацетальдегид, обладающий выраженными алкилирующими свойствами. Первый этап биотрансформации ДХЭ – дехлорирование – происходит при участии неспецифической оксидазной системы микросом (оксидаз смешанной функции – ферментов из семейства гем-содержащих протеинов). Для реализации своего токсического действия хлорэтанол должен расщепляться до хлорацетальдегида.

Расщепление происходит под влиянием алкогольдегидрогеназы, а также и других алкогольметаболизирующих ферментных систем. Хлорацетальдегид, обладающий значительной реакционной способностью, может связываться с молекулами биосубстрата, алкилируя их, или трансформироваться в монохлоруксусную кислоту. Основной точкой приложения ХАА являются, по видимому, сульфгидрильные группы, содержание которых в тканях при отравлении дихлорэтаном резко падает.

Взаимодействие ХАА и МХУ с сульфгидрильными группами восстановленного глютатиона является основным естественным путем детоксикации указанных соединений. При этом образуются малотоксичные вещества (меркаптуровые кислоты, карбоксиметилцистеин и другие, выделяющиеся с мочой).

Клиника отравления дихлорэтаном. Клиническая картина отравления ДХЭ в зависимости от путей поступления его в организм имеет некоторые особенности.

При ингаляционных отравлениях в тяжелых случаях выделяют несколько периодов: начальный, относительного благополучия, поражения печени и почек, восстановления и последствий.

I. Начальный период обусловлен наркотическим действием яда, выраженность которого определяется концентрацией ДХЭ и временим пребывания человека в загазованном помещении. В начале пострадавшие ощущают своеобразный запах и сладковатый привкус во рту, одновременно могут отмечаться явления раздражения дыхательных путей (кашель, чихание) и слизистых оболочек глаз. Наркотическое действие яда в легких случаях проявляется в виде астенического синдрома (головная боль, общая слабость, головокружение), состояния, напоминающего опьянение; нередко возникает тошнота и рвота; в более тяжелых случаях – наблюдается дезориентация, агрессивность, немотивированные действия, сопор и кома.

При легких интоксикациях астенический и гастроинтестинальный синдромы длятся в течение 3-7 суток. На 2 или 3 сутки можно выявить незначительные изменения, указывающие на поражение печени и почек без существенных нарушений их функции (нефропатия и гепатопатия I степени).

При тяжелых отравлениях в фазе наркотического действия яда наблюдается кома. При крайне тяжелых интоксикациях кома сопровождается развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности, параличом дыхательного центра. В отдельных случаях спустя 1-8 часов сознание постепенно проясняется, улучшается гемодинамика. Наступает период относительного благополучия (или временного улучшения). Однако, уже к концу 1 суток состояние вновь ухудшается – появляются тошнота, рвота (нередко неукротимая и с кровью), понос, боли в животе, повышается температура.

Сердечно-сосудистая недостаточность по существу является отражением интоксикационного шока, плохо поддается терапии и является главной причиной смертельного исхода в этом периоде.

При небольшой концентрации яда в воздухе и значительной экспозиции может развиться клиника тяжелой интоксикации без предшествующего наркотического эффекта. В этом случае диагноз интоксикации часто бывает ошибочным, т.к. не выявляются причинно-следственные связи (первые симптомы интоксикации наступают через 8-24 часа, а иногда и более после контакта с ядом).

Проявление отравления часто трактуется как пищевая токсикоинфекция, острый гастроэнтерит, почечная колика, аппендицит, грипп, холецистопанкреатит, внутреннее кровотечение и др. У некоторых больных на 2 или 3 сутки наряду с примесью крови в рвотных массах и стуле появляются симптомы поражения печени, боли в правом подреберье, иктеричность (могут встречаться и безжелтушные формы гепатита), обесцвечивание стула, увеличение размеров печени, поражение почек (жажда, боли в пояснице и животе, одутловатость лица, уменьшение или полное прекращение мочеотделения). Максимум проявлений почечно-печеночной недостаточности приходится на конец 1-й, начало 2-й недели отравления. При этом следует отметить определенную последовательность в развитии патологического процесса: сначала доминирует клиника печеночной, а затем почечной недостаточности. Почечно-печеночная недостаточность является главной причиной смертельного исхода в этом периоде.

Стадия восстановления начинается после разрешения острой почечной недостаточности со 2-3 недели интоксикации. Самочувствие и состояние больного улучшается – появляются аппетит, постепенно уменьшаются отеки и общая слабость, нормализуется сон. Однако, еще длительное время сохраняются функциональная недостаточность печени и почек, астеническое состояние.

При пероральном поступлении яда в организм отравления, как правило, бывают тяжелыми (20-30 мл вызывают смертельный исход). Отравление развивается бурно. После непродолжительного скрытого периода (5-15 мин) появляются боли в животе, неукротимая рвота с примесью крови и больной теряет сознание (кома). В дальнейшем характер течения таких интоксикаций практически одинаков при различных путях поступления ДХЭ в организм.

Отравление при действии ДХЭ на кожу проявляется главным образом в местных изменениях, в виде дерматитов, различных по характеру и степени. Следует отметить, что кратковременное воздействие ДХЭ на кожные покровы в большинстве случаев выраженных изменений не вызывает. Иногда после нанесения ДХЭ отмечается побледнение и жжение кожи. Жжение через 2-3 минуты проходит, а побледнение сменяется покраснением, которое держится в течение нескольких часов. Еще реже возникают буллезные дерматиты. Такого рода изменения могут наблюдаться только при длительном соприкосновении ДХЭ с кожей.

Профилактика и лечение. Для предупреждения отравлений ДХЭ необходимо соблюдать следующие правила:

• при концентрации паров выше предельно допустимой работу производить в общевойсковом фильтрующем противогазе, фартуке и резиновых перчатках;

• при зачистке резервуаров и цистерн пользоваться изолирующими или шланговыми противогазами и защитной одеждой;

• по окончании работы тщательно вымыть руки теплой водой с мылом, после работы по зачистке резервуаров принять теплый душ, не использовать растворители для мытья рук, стирки обмундирования и одежды.

Из схемы метаболизма ДХЭ ясно, что главные направления антидотного воздействия могут заключаться:

• в торможении биотрансформации дихлорэтана в хлорэтанол;

• в замедлении расщепления хлорэтанола в хлорацетальдегид;

• в связывании активных метаболитов ДХЭ (хлорацетальдегида и монохлоруксусной кислоты);

• в конкуренции с хлорацетальдегидом и монохлоруксусной кислотой за активные центры биосубстрата;

• в подавлении процессов переоксидации;

• в активации процессов, происходящих в митохондриях.

Торможение биотрансформации ДХЭ в хлорэтанол может быть достигнуто путем использования ингибиторов микросомальных ферментов при экспериментальных отравлениях ДХЭ, в частности применение левомицетина сукцината натрия. Имеются попытки вмешаться в биотрансформацию хлорэтанола в хлорацетальдегид, где мощным антидотным действием обладает этанол. Экспериментально более изучены следующие направления. Это применение ацетил цистеина, который в организме превращается в цистеин, с которым в свою очередь интенсивно связываются активные метаболиты ДХЭ, в первую очередь хлорацетальдегид. Не исключено, что цистеин защищает тиоловые ферменты от алкилирующего действия метаболитов ДХЭ, образуя с энзимами временные дисульфидные связи.

Испытывались антиоксиданты, блокирующие процессы перекисного окисления. Положительный эффект дало применение ретинил пальмината (400 000 Ед ежедневно в течение 4 дней), левамизола (10-50 мг/кг), витамина Е.

Активация митохондриальных процессов достигалась введением цитохрома С (10 мг/кг подкожно), янтарной кислоты (160 мг/кг) и глутаминовой кислоты (100 мг/кг). Результаты исследований указывают на перспективность разработки этих направлений терапии интоксикаций ДХЭ.

После поступления яда в организм патологический процесс развивается быстро и прогрессивно нарастает. Антидотная терапия не разработана. Решающее значение имеют меры, направленные на быстрейшее прекращение поступления яда в организм и его удаление. При пероральном отравлении необходимо вызвать рвоту, промыть желудок, очистить кишечник. Перед промыванием желудка целесообразно ввести в него 150-200 мл вазелинового масла, в котором растворяется ДХЭ. После промывания желудка вводится солевое слабительное или повторно вазелиновое масло, затем ставится сифонная клизма. Введение растительных и животных масел, питье молока, прием алкоголя противопоказаны.

При ингаляционных отравлениях пострадавший должен быть немедленно выведен (вынесен) из загазованной атмосферы и подвергнут санитарной обработке со сменой белья. В закрытых помещениях или цистернах, где произошло отравление, спасательные работы производить в шланговых или изолирующих противогазах.